心腎交互影響，隨著我國(guó)心臟病發(fā)病率的逐年增高和社會(huì)老齡化，心腎綜合癥（CRS）已經(jīng)成為嚴(yán)重影響人們心身健康的疾病，已經(jīng)成為發(fā)病率高，死亡率高，治療困難的重大疾病之一，心腎綜合癥的防止存在的主要問題是認(rèn)識(shí)不清，重視不夠，缺乏行之有效的治療手段，特別重要的是預(yù)防不力。下面就結(jié)合這些問題，談?wù)勎覀€(gè)人的一點(diǎn)粗淺看法，不對(duì)之處請(qǐng)大家批評(píng)。

    一、對(duì)心腎綜合癥（CRS）認(rèn)識(shí)不清、重視不夠

    對(duì)心腎綜合癥的認(rèn)識(shí)問題主要在于，對(duì)定義和概念認(rèn)識(shí)模糊，對(duì)發(fā)病率、死亡率和流行病學(xué)資料認(rèn)識(shí)不清，對(duì)發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)有限，對(duì)加強(qiáng)防止影響預(yù)后的意義認(rèn)識(shí)不夠等。

    1、對(duì)心腎綜合癥（CRS）定義、概念認(rèn)識(shí)模糊
    主要表現(xiàn)在心內(nèi)科大夫，對(duì)心力衰竭引起腎功能損害加重，不認(rèn)為是心腎綜合癥；腎臟科大夫?qū)δI功能不全，引起心功能損害加重，不認(rèn)為是腎心綜合癥，很少及時(shí)準(zhǔn)確地做出心腎綜合癥或腎心綜合癥的全面診斷。所以，應(yīng)加強(qiáng)定義、概念和分型的復(fù)習(xí)。
    2008年歐洲學(xué)者將CRS劃分為5個(gè)亞型，界定了急性、慢性CRS和主要功能失調(diào)器官不同的概念中：1型CRS被定義為急性心功能不全（如ADHF）導(dǎo)致的急性腎臟損傷，血肌酐升高＞0.3mg/dl或較基礎(chǔ)值升高25%，對(duì)利尿劑抵抗；2型也稱慢性CRS，指慢性心力衰竭導(dǎo)致的腎功能不全的過程，年齡、高血壓、糖尿病和急性冠脈綜合癥是2型CRS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；3型又稱急性腎-心綜合癥，指急性缺血性腎功能障礙，如缺血性腎損傷或腎小球疾病導(dǎo)致的急性心臟功能受損如心力衰竭或心律失常；4型CRS為慢性腎心綜合癥，指慢性腎功能不全造成的冠狀動(dòng)脈疾病和心衰等心臟損害情況；5型CRS是繼發(fā)性CRS，被定義為在心腎功能不全中出現(xiàn)的全身性疾病所致的心腎功能不全，如敗血癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，其中急性嚴(yán)重?cái)⊙Y最為常見。

    2、對(duì)心腎綜合癥的發(fā)病率、死亡率和流行病學(xué)意義認(rèn)識(shí)不夠。
    在美國(guó)心力衰竭病人大約有5百萬人，而且每年以約50萬人的速度在增加。入院治療的患者常常由于腎功能日益惡化和利尿劑抵抗，誘發(fā)或加重急性失代償性心力衰竭（ADHF），導(dǎo)致死亡率增加。這就是心腎綜合征患者預(yù)后不好的原因。
    流行病學(xué)資料告訴我們，合并腎功能不全或腎臟疾病已成為慢性心衰或ADHF預(yù)后不良的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。中度腎功能不全（肌酐清除率小于60毫升/分鐘）與心衰住院的全因死亡率和復(fù)合終點(diǎn)死亡獨(dú)立相關(guān)。史密斯等對(duì)16項(xiàng)評(píng)價(jià)腎功能不全影響心力衰竭結(jié)果的研究進(jìn)行的薈萃分析表明，16個(gè)研究入組的80000名患者，腎功能不全的嚴(yán)重程度與逐步增加的死亡率呈正相關(guān)；血肌酐每遞增1毫克/分升則死亡風(fēng)險(xiǎn)增加33％（3項(xiàng)研究），腎小球?yàn)V過率每遞減10毫升/分鐘則死亡風(fēng)險(xiǎn)上升7％（2研究）。
    CRS1型較常見，在急性失代償性心衰和急性冠脈綜合征（ACS）患者中，急性腎損傷（AKI）的發(fā)生率分別約為24%～45%和9%～19%。CRS2型患者，在ARCSCH研究中，隨訪9.3年，34%心血管疾?。–VD）患者的腎功能下降[腎小球?yàn)V過率（eGFR）下降幅度≥15 ml/（min·1.73m2）]，其中5.6%的患者出現(xiàn)新發(fā)腎臟病。CRS3型的常見原因，包括對(duì)比劑所致急性腎損傷（CI-AKI）、藥物誘導(dǎo)的腎病、心臟及非心臟大手術(shù)后AKI等。CRS4型，美國(guó)健康營(yíng)養(yǎng)調(diào)查研究（NHANES Ⅱ）顯示，當(dāng)患者eGFR≥90 ml/（min·1.73m2）、70～89 ml/（min·1.73m2）和 ＜70 ml/（min·1.73m2）時(shí)，其CVD的發(fā)生率分別為4.5%、7.9%和12.9%。該結(jié)果及數(shù)項(xiàng)研究提示，CKD可加速CVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。尚缺乏CRS5型的流行病和病理生理機(jī)制研究。
    人們還評(píng)估了住院治療期間腎功能惡化對(duì)于ADHF預(yù)后的意義。腎功能是動(dòng)態(tài)的，而且往往不斷變化。腎小球基底膜減少，高血壓控制不良，糖尿病，鈣通道阻滯劑的使用和高劑量袢利尿劑都被認(rèn)為與腎功能惡化有關(guān)。大多數(shù)研究還表明住院時(shí)間越長(zhǎng)，死亡率越高。

    3、對(duì)心腎綜合癥（CRS）發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)模糊。
    CRS是一系列神經(jīng)激素的過度激活和調(diào)節(jié)不良所致，如心衰時(shí)腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的激活，促進(jìn)或加重腎功能不全和加重心力衰竭的進(jìn)展。SNS激活增加全身血管阻力、兒茶酚胺釋放和直接神元刺激，增加腎臟腎素釋放；SNS過度激活，可進(jìn)一步降低壓力感受器反射調(diào)節(jié)的敏感性。血管緊張素系統(tǒng)激活，血流動(dòng)力學(xué)改變和SNS刺激，導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ釋放增多，血管收縮，腎出球小動(dòng)脈收縮，心臟重塑及醛固酮釋放增加，水鈉滁留和促進(jìn)心肌纖維化。最后，精氨酸加壓素的釋放導(dǎo)致血管收縮，水滁留和低鈉血癥。心房鈉尿肽（心鈉素和B型利鈉肽）釋放，健康人鈉尿肽可以減輕血管緊張素系統(tǒng)和SNS激活所致的調(diào)節(jié)失衡，但心力衰竭時(shí)的長(zhǎng)期釋放可出現(xiàn)鈉尿肽抵抗。腎功能障礙和高血壓控制不良也促進(jìn)醛固酮釋放，從而促進(jìn)心衰發(fā)展。
    失代償性心力衰竭中腎功能惡化主要是中心血流動(dòng)力學(xué)的異常所致。理論上，減少平均動(dòng)脈壓對(duì)改善心輸出量是有意義的，但會(huì)導(dǎo)致腎血流灌注減少，出現(xiàn)腎前性氮質(zhì)血癥和急性腎小管壞死。在ADHF患者增加右心房壓力可出現(xiàn)周圍水腫和腹水。一種不正常的心房-腎反射在心腎功能不全中受到關(guān)注。通常情況下，增加血容量從而增加心房充盈壓可以導(dǎo)致心房鈉尿肽釋放而抑制精氨酸加壓素的釋放，以致增加腎血流量和利尿，但這種效果在長(zhǎng)期超容量負(fù)荷狀態(tài)時(shí)被削弱了，特別是在鈉尿肽水平突然下降或精氨酸加壓素釋放增加時(shí)更是如此。

    二、心腎綜合癥（CRS）缺乏有效的治療手段

    顯然，心腎綜合征的治療是一個(gè)更為復(fù)雜的問題。有些治療策略確實(shí)令人失望，如針對(duì)血流動(dòng)力學(xué)異常的正性肌力藥物導(dǎo)致腎功能惡化，大型試驗(yàn)顯示該策略有害。同樣，奈西立肽（BNP），預(yù)期通過對(duì)抗不良的RAAS激活和降低腎血管阻力來改善腎功能，但較大的研究表明血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)改善，長(zhǎng)期結(jié)果無顯著差異，甚至出現(xiàn)了一些有害的結(jié)果。床旁超濾已證明可大幅增加ADHF時(shí)的體液清除，但長(zhǎng)遠(yuǎn)的好處并沒有得到證實(shí)。這些試驗(yàn)的教訓(xùn)是，短期血流動(dòng)力學(xué)變化并不一定轉(zhuǎn)化為有利于短期或長(zhǎng)期的臨床結(jié)果。腺苷A1受體拮抗劑目前在心力衰竭合并腎功能不全的治療過程中被評(píng)估，未顯出明顯的治療希望。

    研究表明，袢利尿劑通過降低充盈壓和增加激素和兒茶酚胺釋放，增加全身血管阻力等，參與腎功能惡化及心臟泵功能惡化。呋塞米也與腎小球?yàn)V過率降低有關(guān)，至少在某種程度上，通過腺苷釋放，激活繼發(fā)性管球反饋機(jī)制降低腎小球?yàn)V過率。高劑量利尿劑會(huì)導(dǎo)致利尿劑抵抗，降低利尿劑反應(yīng)或使腎功能惡化，這可能與激活腎管球反饋機(jī)制有關(guān)，結(jié)果使近端和遠(yuǎn)端腎小管鈉重吸收增加。另外，血管緊張素系統(tǒng)和SNS激活，也使遠(yuǎn)端腎小管細(xì)胞肥大和鈉重吸收增加，以及利尿后近端腎小管對(duì)鈉的親和力增加。此外，鈉吸收增加促使致密斑釋放腺苷導(dǎo)致腎入球小動(dòng)脈收縮，從而使腎小球?yàn)V過率下降和腎血流量減少及腎鈉親和力進(jìn)一步增加。增加腎小管鈉重吸收可能是腺苷的一種魯米諾效應(yīng)。

    三、對(duì)心腎綜合癥的預(yù)防不力

    目前，幾乎沒有指導(dǎo)心腎綜合征預(yù)防止療的有用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，加強(qiáng)慢性心力衰竭防止是預(yù)防心腎綜合征發(fā)生的根本舉措。

    對(duì)于CRS1型的預(yù)防，首要方法是減輕或避免患者發(fā)生ADHF和ACS；CRS2型的預(yù)防，重要的是通過低鈉飲食和使用利尿劑優(yōu)化鈉與細(xì)胞外液容量的管理。用最小劑量襻利尿劑即可維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定最為理想，避免使用碘化造影劑、NSAID和其他腎毒性藥物亦是重要預(yù)防措施；CRS3型的預(yù)防，主要是病因預(yù)防； CRS4型的預(yù)防，核心是減緩CKD進(jìn)展，減少白蛋白尿＞50%者的HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低27%；CKD5型患者的預(yù)防應(yīng)積極治療糖尿病、淀粉樣變性、肌溶解和出血性休克等原發(fā)病。

    四、未來應(yīng)作好心腎綜合癥（CRS）早診斷早治療

    1、早期診斷的生物標(biāo)記物
    （1）腎小球?yàn)V過率：在評(píng)估腎功能方面比血肌酐更敏感。可使用基礎(chǔ)肌酐的方程估計(jì)腎小球?yàn)V過率，其中包括腎臟疾病飲食的改變（MDRD） 方程或一種簡(jiǎn)化版本（sMDRD）。在估計(jì)腎小球?yàn)V過時(shí)使用MDRD方程最精確，能為心血管結(jié)果提供最好的預(yù)后指標(biāo)。
    （2）胱蛋白酶抑制劑C：是一種蛋白酶抑制劑，體內(nèi)以相當(dāng)恒定的速率產(chǎn)生。不受種族，性別，年齡和體重影響，在腎小球自由濾過并被近端腎小管上皮重吸收。它并不出現(xiàn)或被分泌到尿液中。已有建議將它作為腎功能預(yù)測(cè)指標(biāo)。此外，在心力衰竭失代償?shù)◆５牟∪酥校且粋€(gè)獨(dú)立的不良預(yù)后的標(biāo)記物。
    （3）中性粒細(xì)胞明膠相關(guān)載脂蛋白（NGAL）：一個(gè)新的生物標(biāo)志物，血、尿NGAL是急性腎損傷2小時(shí)內(nèi)可檢測(cè)到的敏感度和特異度都很高的指標(biāo)。最近哥倫比亞大學(xué)的研究表明，測(cè)定尿NGAL檢測(cè)AKI，其敏感性為90％，特異性為99.5％。
    （4）腎損傷分子1：一種潛在的AKI生物標(biāo)志物，是近曲腎小管損傷的一個(gè)標(biāo)記物，與NGAL一樣，出現(xiàn)在AKI早期尿液中，并可能有助于區(qū)分損傷的類型和部位。
    急性失代償性心力衰竭病人入院后可根據(jù)這些標(biāo)記物進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。這些標(biāo)記物有助于更早期發(fā)現(xiàn)腎損傷并幫助確定腎臟損傷的部位。此外，這些標(biāo)記物可以幫助確定腎功能惡化的根本病因，可以為及時(shí)有效的干預(yù)措施提供依據(jù)。

    2、如何作到早治療
    （1）急性心腎綜合征： 急性心功能異常患者，迅速改善心功能，是保護(hù)腎臟的基本措施。保護(hù)腎臟功能是重要的病理生理和治療目標(biāo)，任何治療方案均應(yīng)不影響或有利于腎功能的改善。
    （2）慢性心腎綜合征： 慢性心衰患者的治療主要包括去除導(dǎo)致心血管疾病和慢性心衰進(jìn)展的基礎(chǔ)病因或疾病，即病因治療。伴腎臟病的慢性心衰患者，常存在水鈉潴留并需要強(qiáng)化利尿劑治療。對(duì)于肌酐清除率＜30 ml/（min·1.73m2）的患者或出現(xiàn)利尿劑抵抗少尿無尿患者，可同時(shí)聯(lián)用鈉通道阻滯劑、醛固酮拮抗劑、絆利尿劑、美托拉宗、鈉尿肽等，若慢性心衰患者，則可考慮進(jìn)行超濾治療。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）?？墒鼓I功能一過性或可逆性降低，亦可導(dǎo)致鉀潴留，盡管ACEI和ARB聯(lián)用在一般人群中效果更佳，但最近有研究顯示，與ACEI單藥相比，二者聯(lián)用并不降低高危人群腎功能惡化率。CKD患者的心衰，應(yīng)糾正貧血（Hb＞10 g/dl），限制鈉鹽攝入和使用低鈉透析液，減少超濾量，減少對(duì)心腦的反復(fù)缺血性損傷。其他的治療措施還包括控制鈣磷和甲狀旁腺激素水平以降低血管鈣化及充分透析等。
    （3）非藥物治療或自我管理：是成功治療心腎綜合癥的重要組成部分，包括患者的依從性、對(duì)疾病的正確認(rèn)識(shí)、控制體重、改變生活方式（飲食和營(yíng)養(yǎng)等）、戒煙和鍛煉等。
    （4）最新治療藥物：
    腺苷受體拮抗劑rolofylline，臨床研究表明，就主要臨床復(fù)合終點(diǎn)而言，未能改善病人的腎臟功能或60天的臨床轉(zhuǎn)歸，并未顯示出具有治療急性心力衰竭伴腎臟功能不全的前景。
    加壓素（抗利尿激素，AVP）拮抗劑：非肽類的AVP拮抗劑tolvaptan和conivaptan是目前研究最多的兩個(gè)藥物。
    Tolvaptan對(duì) V2受體的親和力大于V1a受體，能有效緩解水腫、減輕體重、糾正低鈉血癥、降低尿液中AQP-2（一種水通道蛋白）的分泌、增加水的排泄。Tolvaptan可以增加腎的血流量，減小腎血管阻力，增加腎小球?yàn)V過率，且不影響鈉和鉀的排泄。
    Conivaptan能增加因心律過快而導(dǎo)致心力衰竭的心排血量，降低血管阻力，同時(shí)，能改善低鈉血癥，增加水分的清除（呈劑量依賴型），并降低尿液滲透壓和AVP水平。
    AVP受體拮抗藥的出現(xiàn)為心力衰竭的治療提供了新的思路，為減輕心力衰竭晚期病人的容量負(fù)荷提供了新的方法。作為抗心力衰竭的新藥，尚待大規(guī)模臨床研究的支持。

    總之，針對(duì)心腎綜合癥的進(jìn)一步研究，應(yīng)包括新型生物標(biāo)記物探索和整合，并進(jìn)行CRS患者心力衰竭和腎功能不全的危險(xiǎn)分層，進(jìn)一步發(fā)展有效針對(duì)疾病病理生理發(fā)展過程的基本機(jī)制的治療措施，才能更好地治療不斷增加的心腎綜合癥患者的人群。一句話，心腎綜合征的防止，應(yīng)該是全社會(huì)更多關(guān)注的疾病。