您所在的位置:首頁 > 血液科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > CAR T細(xì)胞治療ALL效果良好
基因工程嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞治療白血病患者的實(shí)踐越來越多,但是數(shù)據(jù)仍然非常鼓舞人心。第56屆美國血液學(xué)協(xié)會(huì)上,三個(gè)不同組使用些許不同的CRA T細(xì)胞修飾,報(bào)道了治療急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的良好療效。
兒科復(fù)發(fā)/難治急性淋巴細(xì)胞白血病
至今為止,賓夕法尼亞洲立大學(xué)的130名患者接受了CAR T細(xì)胞(CTL019),包括ALL患者,慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者。
Stephan Grupp博士報(bào)道了他用CTL019治療39名兒科ALL患者的經(jīng)驗(yàn)。其中36名患者(92%)達(dá)到完全緩解,而且緩解持久。中位隨訪6個(gè)月,一些患者持續(xù)緩解1年以上。6個(gè)月的無事件生存率為70%,總生存率為75%.
Grupp博士說:“我們正在觀察對(duì)其它療法不緩解,通過CTL019治療達(dá)到完全緩解的兒科患者。”另一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)是患者再次輸注基因工程T細(xì)胞之后,體內(nèi)緩解可持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間,直至31個(gè)月。擴(kuò)增,持久性常伴隨B細(xì)胞發(fā)育不全,CTL019持久性和功能的藥效動(dòng)力學(xué)標(biāo)記,不良反應(yīng),其中不良反因可通過靜脈內(nèi)注射免疫球蛋白替代療法治療。
細(xì)胞因子釋放綜合征
主要的毒性反應(yīng)是細(xì)胞因子釋放綜合征,所有患者在T細(xì)胞增殖峰值時(shí)可發(fā)生這一反應(yīng)。細(xì)胞因子釋放綜合征的癥狀包括不同程度的類似流感癥狀,高熱,惡心,肌肉痛,還有某些情況下的低血壓和呼吸困難。
Grupp 博士說,33%的兒科患者需要進(jìn)行嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放綜合征治療。幸運(yùn)的是,使用塔西單抗(一種白細(xì)胞介素6受體拮抗劑)1-2天,這種綜合征即可緩解。細(xì)胞因子釋放綜合征的嚴(yán)重性似乎與輸注時(shí)的疾病負(fù)荷有關(guān);疾病負(fù)荷較高的患者更有可能發(fā)生嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放綜合征。
其它毒性包括巨噬細(xì)胞活化綜合征,少數(shù)患者發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征之后會(huì)發(fā)生神經(jīng)毒性。
制作CAR T細(xì)胞是一種勞動(dòng)密集型工作,包括提取患者自身的T細(xì)胞,使用基因工程靶向腫瘤細(xì)胞的CD19表面抗原。隨后T細(xì)胞再次輸入患者體內(nèi),通過抗體依賴性方式釋放抗腫瘤細(xì)胞毒性。Grupp博士說正在進(jìn)行的研究主要集中于促進(jìn)CAR T細(xì)胞的生產(chǎn)進(jìn)程,使其更加廣泛的應(yīng)用。
CART細(xì)胞的不同類型
據(jù)Daniel “Trey”Lee 博士報(bào)道,I期試驗(yàn)使用不同CAR T細(xì)胞治療,20名ALL患者達(dá)到70%的完全緩解率(通過意向治療分析,包括1名淋巴瘤患者,總完全緩解率為67%),大多數(shù)患者是微小殘留疾病陰性。
這一實(shí)驗(yàn)中使用的基因工程CD19 T細(xì)胞是通過逆轉(zhuǎn)錄病毒平臺(tái)和代替慢病毒平臺(tái)的不同共**域研發(fā)的,被賓夕法尼亞洲立大學(xué)和賓夕法尼亞兒童醫(yī)院所使用。
意向治療研究被設(shè)計(jì)用于評(píng)估CAR T細(xì)胞治療21名患者的安全性和可行性,年齡1-30歲。6名患者發(fā)生原發(fā)性難治疾病,而且在之前的治療中從未達(dá)到微小殘留疾病陰性狀態(tài)。所有患者經(jīng)大量前處理,8名患者接受過干細(xì)胞移植。
不考慮之前的移植,收集外周血單核細(xì)胞,制作CAR T細(xì)胞,11天之后再輸注入患者體內(nèi)。淋巴腺衰竭的患者在細(xì)胞輸注之前需使用氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺治療。對(duì)于微小殘留疾病陰性的患者,在中位隨訪10個(gè)月的時(shí)間里,79%的患者達(dá)到無白血病生存。對(duì)于所有患者,中位隨訪10個(gè)月時(shí),總生存率為52%.
正如賓夕法尼亞洲立大學(xué)的治療經(jīng)驗(yàn)一樣,Lee博士報(bào)道了CAR T細(xì)胞在體內(nèi)增殖而細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生頻繁。通過適當(dāng)?shù)闹С中辕煼ㄖ委熀?,這些病情迅速緩解,對(duì)于嚴(yán)重病情,可使用塔西單抗和皮質(zhì)類固醇治療。其它不良反應(yīng)包括輕度、可逆的神經(jīng)毒性。Lee博士說:“我們的CAR似乎毒性較小,嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生率為14%,而Grupp博士組的發(fā)生率為33%.”
CAR T細(xì)胞存在于患者的腦脊液中,I期試驗(yàn)擴(kuò)展至包含單獨(dú)和/或高級(jí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。
成人復(fù)發(fā)/難治ALL
在紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心的研究中,成人復(fù)發(fā)/難治B細(xì)胞ALL患者經(jīng)CAR T細(xì)胞治療達(dá)到持久緩解。
第一作者Jae Park博士說:“成人ALL的診斷情況仍然較差,首次復(fù)發(fā)的患者5年總生存率為7%,年齡>50歲的患者總生存率為3%.常規(guī)化療法治療首次復(fù)發(fā)的患者達(dá)到緩解率20%-37%,但是老年患者和高危細(xì)胞遺傳學(xué)患者的緩解率較低。我們需要在成人復(fù)發(fā)ALL患者的治療中展開進(jìn)一步工作。”
Park博士及其同事使用的是利用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體制作的CD19-28z介導(dǎo)的CAR T細(xì)胞。他報(bào)道了33名>18歲成人患者的I期試驗(yàn)結(jié)果,這些患者患有復(fù)發(fā)/難治B細(xì)胞ALL,沒有發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。
75%的患者為男性,中位年齡為55歲(范圍23-74歲),32%的患者年齡>60歲,46%的患者有微小疾?。ㄔ技?xì)胞<5%)。三分**的患者接受過2次先前療法,18%的患者接受過3次治療,剩下的患者接受過3次以上治療。
27名評(píng)估緩解的患者中,24名(89%)發(fā)生完全緩解,21名(88%)發(fā)生微小殘留疾病陰性。達(dá)到完全緩解的中位時(shí)間為22.5天。
不考慮先前的疾病風(fēng)險(xiǎn)特征,完全緩解是持久的。中位隨訪6個(gè)月(范圍1-38個(gè)月),12名患者(7名未接受隨后的干細(xì)胞移植)保持無病生存一年或一年以上。10名患者繼續(xù)接受干細(xì)胞移植,9名患者在隨訪中復(fù)發(fā)。
所有患者的中位總生存期為8.5個(gè)月;第6個(gè)月的生存率為57%.對(duì)于繼續(xù)接受異體移植的患者,中位總生存期為10.8個(gè)月;第6個(gè)月的生存率為68%.
在這項(xiàng)研究中,細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性方面與其它兩篇報(bào)道相似。
編譯自:CAR T Cells Impressive in Acute Lymphocytic Leukemia.The ASCO Post. 2015.4
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