（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V州市第一人民醫(yī)院，老年心血管內(nèi)科，廣東 廣州 510180）

      β受體阻滯劑的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用是二十世紀(jì)藥物治療學(xué)上的重大突破。早在1984年，β受體阻滯劑就被推薦為高血壓治療用藥，并在臨床實(shí)踐中廣為應(yīng)用。根據(jù)多年來(lái)治療高血壓的大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，β受體阻滯劑已成為治療高血壓的經(jīng)典藥物，多年來(lái)一直是多個(gè)權(quán)威指南推薦的首選抗高血壓藥物之一。然而，近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致β受體阻滯劑降壓地位的下降，部分臨床研究的陸續(xù)發(fā)表，更使其在高血壓一線(xiàn)治療中的地位遭受質(zhì)疑和挑戰(zhàn)。2013年歐洲高血壓學(xué)會(huì)（The European Society of Hypertension,ESH）和歐洲心臟病學(xué)會(huì)（The European Society of Cardiology,ESC）高血壓指南仍然把β受體阻滯劑歸類(lèi)為高血壓一線(xiàn)用藥，但是，2014年最新發(fā)布的《美國(guó)成人高血壓循證管理指南》（The Eighth Joint National Committee,JNC 8）卻未將β受體阻滯劑納入一線(xiàn)用藥，2014英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Care Excellence,NICE）高血壓指南將β受體阻滯劑歸入四線(xiàn)用藥。因此，β受體阻滯劑是否應(yīng)被視為高血壓一線(xiàn)治療藥物中的一種，已成為大部分高血壓指南中最具爭(zhēng)議性的話(huà)題。

    目前，2015年**高血壓管理指南剛剛正式頒布，本指南更多考慮到了包括我國(guó)大陸與**在內(nèi)的亞洲國(guó)家具體情況，具有一定參考價(jià)值。本文就最新發(fā)布的《2015年**高血壓管理指南》即**心臟病學(xué)會(huì)（Taiwan Society of Cardiology,TSOC）和高血壓學(xué)會(huì)（Taiwan Hypertension Society,THS）聯(lián)合發(fā)布的2015年高血壓管理指南中β受體阻滯劑在高血壓治療中的地位予以闡述。

    1、2015 TSOC/THS高血壓管理指南中β受體阻滯劑在高血壓治療中的地位分析2015年**高血壓指南是嚴(yán)格按照循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)制定的，專(zhuān)家組將參考文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)定為：1979——2014年期間發(fā)表、大規(guī)模（>2000例受試者）、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial,RCT）。此指南根據(jù)亞洲人群的具體情況，重新評(píng)價(jià)β受體阻滯劑的臨床地位。該指南指出，β受體阻滯劑對(duì)于預(yù)防冠心病的復(fù)發(fā)可能具有特別的裨益。其原因主要是基于目前最大型的薈萃分析：各種降壓藥物（β受體阻滯劑、噻嗪類(lèi)利尿劑、ACEI、ARB以及鈣拮抗劑）對(duì)于心血管疾病預(yù)防的研究[1].該研究選取了50——79歲伴或不伴有心腦血管疾病的高血壓患者共958000例，入選147項(xiàng)研究，平均隨訪(fǎng)4.5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑與其他4類(lèi)降壓藥（噻嗪類(lèi)利尿劑、ACEI、ARB以及鈣拮抗劑）比較，更能減少心血管復(fù)合事件的風(fēng)險(xiǎn)（29%比15%,P < 0.001），盡管其對(duì)陳舊性心肌梗死的患者額外益處尚有限。但此研究亦表明，服用β受體阻滯劑的無(wú)冠心病患者，發(fā)生卒中的幾率增加約18%（ P < 0.05）。由此可見(jiàn)，β受體阻滯劑可能更適用于合并冠心病的高血壓患者。

    β受體阻滯劑的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括心動(dòng)過(guò)緩、糖脂代謝異常和支氣管痙攣等。本指南提出，合并支氣管哮喘的高血壓患者，對(duì)于選擇性或非選擇性的β受體阻滯劑，都是絕對(duì)禁忌癥，但對(duì)于合并慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD）而言并非禁忌癥。其依據(jù)主要據(jù)于一項(xiàng)觀(guān)察性隊(duì)列研究[2],該研究入選45歲以上COPD患者2230例，其中約66.3%合并高血壓等心血管疾病，隨機(jī)分為β受體阻滯劑組及非β受體阻滯劑組，結(jié)果顯示，β受體阻滯劑組較非β受體阻滯劑組，能減少COPD病情惡化，提高生存質(zhì)量（42.7%:49.3%,P < 0.05）。另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中指出，潛在冠心病、心力衰竭及高血壓的COPD急性發(fā)作的住院患者，使用選擇性β1受體阻滯劑是安全的[3].另有研究分析指出[4],無(wú)論是否合并COPD,選擇性及非選擇性β受體阻滯劑均能減少遠(yuǎn)期死亡率。目前尚無(wú)證據(jù)表示選擇性與非選擇性β受體阻滯劑之間對(duì)于是否合并COPD的高血壓患者治療有差異[5].由此可見(jiàn)，β受體阻滯劑或許可作為高血壓合并COPD患者的首選藥物。

    2、2015 TSOC/THS高血壓管理指南首次將阿替洛爾與其他種類(lèi)β受體阻滯劑區(qū)別對(duì)待該指南指出，阿替洛爾與非阿替洛爾類(lèi)β受體阻滯劑之間可能存在某些差異[3].在高血壓終點(diǎn)事件研究（Losartan Intervention For Endpoint Reduction In Hypertension,LIFE）[6]中，選取55——80歲伴有左心室肥厚的高血壓患者共9193例，隨機(jī)分為氯沙坦組或阿替洛爾組，平均隨訪(fǎng)4.7年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿替洛爾組心血管事件發(fā)生率明顯高于氯沙坦組（11.4%:5.6%,P<0.05），阿替洛爾組腦卒中的發(fā)病率增加24.9%（P<0.01）。另外，盎格魯-斯堪的納維亞心臟終點(diǎn)實(shí)驗(yàn)（Anglo-Scandlina-vian Cardiac Outcomes, ASCOT）[7]中，阿替洛爾與噻嗪類(lèi)利尿藥合用，死亡率與心血管事件發(fā)生率高于CCB與ACEI聯(lián)用者，分析原因可能與阿替洛爾對(duì)減少中心動(dòng)脈壓及脈壓差的作用較弱有關(guān)[8、9];另外一個(gè)可能原因在于阿替洛爾的半衰期較短（約6-9小時(shí)）[10],而大多數(shù)隨機(jī)臨床試驗(yàn)阿替洛爾的用法均為每日一次。其他非阿替洛爾類(lèi)β受體阻滯劑，如美托洛爾及比索洛爾，尚未進(jìn)行大型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但比索洛爾與阿替洛爾對(duì)中心動(dòng)脈壓的作用越來(lái)越受到爭(zhēng)議[11、12].

    另外，一項(xiàng)大樣本（共145811例）薈萃分析指出[13],對(duì)于60歲以上的老年人，阿替洛爾較其他降壓藥物增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)（相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)度為1.17,P < 0.05），而非阿替洛爾與其他降血壓藥物相比，卒中發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于年輕患者（<60歲） ,阿替洛爾較其他降壓藥物減少腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)（相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)度為0.78,P < 0.05），非阿替洛爾與安慰劑比較，心血管事件發(fā)生率減少（相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)度為0.86,P < 0.05），但與其他降血壓藥物比較并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。指南指出，所有β受體阻滯劑，不管是阿替洛爾還是非阿替洛爾，與其他降壓藥物比較，對(duì)于年輕人（<60歲）的裨益是等同的。只有對(duì)于老年人（≥60歲），阿替洛爾對(duì)減少卒中的發(fā)生劣于其他降壓藥物。由此說(shuō)明，阿替洛爾不應(yīng)作為高血壓患者選擇β受體阻滯劑的首選用藥，特別是老年人（≥60歲）。

    綜上所述，該指南建議除阿替洛爾外，其他種類(lèi)的β受體阻滯劑在高血壓治療中可被用作一線(xiàn)治療藥物，特別是對(duì)于合并冠心病、陳舊性心肌梗死以及心律較快（≥80次/min）的患者。

    3、2015 TSOC/THS高血壓管理指南重新推薦β受體阻滯劑的優(yōu)先選擇適應(yīng)癥及藥物聯(lián)合的推薦在2015 TSOC/THS的高血壓管理指南中，繼續(xù)延續(xù)了2010版**高血壓指南的特點(diǎn)，重新推薦了β受體阻滯劑的優(yōu)先選擇適應(yīng)癥。β受體阻滯劑的優(yōu)先選擇適應(yīng)癥為：陳舊心肌梗死、冠心病和心力衰竭。2015 TSOC/THS指南關(guān)于藥物聯(lián)合的推薦，對(duì)于兩藥聯(lián)合的方案，新指南推薦了以下5種組合：ACEI+CCB、ARB+CCB、ACEI+利尿劑、ARB+利尿劑、CCB+BB.對(duì)于需要三藥聯(lián)合治療者，該指南推薦應(yīng)用ACEI（ARB）+CCB+噻嗪類(lèi)利尿劑。該指南認(rèn)為，以下聯(lián)合方案是不合理的：ACEI+ARB、ACEI（或ARB）+阿利吉侖、BB+利尿劑（心力衰竭除外）。

    4、小 結(jié)

    β受體阻滯劑作為經(jīng)典的心血管疾病基石用藥，在高血壓治療中一直占有關(guān)鍵地位，在高血壓、冠心病、心律失常和心力衰竭等方面有著非常廣泛的應(yīng)用。然而，由于以往多數(shù)的β受體阻滯劑降壓研究來(lái)源于阿替洛爾，在與其他降壓藥物的比較研究中，并未顯示出優(yōu)勢(shì)的心血管保護(hù)作用，尤其是腦卒中，因此，國(guó)內(nèi)外對(duì)于β受體阻滯劑是否應(yīng)該作為高血壓治療的首選藥物存在較大爭(zhēng)議，英國(guó)、美國(guó)、日本、加拿大等國(guó)的指南均不同程度下調(diào)了β受體阻滯劑的臨床地位。更新后的2015TSOC/THS高血壓管理指南，首次將阿替洛爾與其他種類(lèi)β受體阻滯劑區(qū)別對(duì)待，認(rèn)為阿替洛爾不是β受體阻滯劑中的代表藥物，其研究結(jié)果不宜推廣到所有β受體阻滯劑，支持非阿替洛爾β受體阻滯劑的心血管保護(hù)作用。2013中國(guó)高血壓防止指南也提出，將β受體阻滯劑列為5種基本的降壓藥物之一，可用于初始治療或長(zhǎng)期維持治療，可單獨(dú)應(yīng)用或與其他降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用。因此，對(duì)于國(guó)內(nèi)外發(fā)布的各種高血壓指南，我們?nèi)匀恍枰⒆銍?guó)情，并通過(guò)臨床實(shí)踐不斷積累經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。另外，由于目前國(guó)內(nèi)外β受體阻滯劑在高血壓人群中的預(yù)后研究有限，我國(guó)尚缺乏非阿替洛爾β受體阻滯劑對(duì)高血壓患者終點(diǎn)事件影響的研究，因此，為了更好地開(kāi)展中國(guó)高血壓防止工作，非阿替洛爾β受體阻滯劑的研究急待加強(qiáng)。

    參考文獻(xiàn)

    [1]Law MR, Morris JK, Wald NJ.Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease:meta-**ysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies[J]. BMJ,2009,338:b1665.

    [2]Rutten FH, Zuithoff NP, Hak E, Grobbee DE, Hoes AW. Beta-blockers may reduce mortality and risk of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Arch Intern Med,2010,170（10）：880-887.

    [3] Stefan MS, Rothberg MB, Priya A, Pekow PS, Au DH, Lindenauer PK.Association between beta-blocker therapy and outcomes in patients hospitalised with acute exacerbations of chronic obstructive lung disease with underlying ischaemic heart disease, heart failure or hypertension[J]. Thorax,2012,67（11）：977-984.

    [4]Fonarow GC, Stough WG, Abraham WT, Albert NM, Gheorghiade M, Greenberg BH, et al.Characteristics, treatments, and outcomes of patients with preserved systolic function hospitalized for heart failure: a report from the OPTIMIZE-HF Registry[J]. J Am Coll Cardiol, 2007,50（8）：768-777.

    [5] Mentz RJ, Wojdyla D, Fiuzat M, Chiswell K, Fonarow GC, O'Connor CM. Association of beta-blocker use and selectivity with outcomes in patients with heart failure and chronic obstructive pulmonary disease （from OPTIMIZE-HF）[J]. Am J Cardiol,2013,111（4）：582-587.

    [6] Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, Faire U, et al.Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study （LIFE）： a randomised trial against atenolol[J]. Lancet,2002,359（9311）：995-1003.

    [7] Dahlof B, Sever PS, Poulter NR,Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, et al.Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm （ASCOT-BPLA）： a multicentre randomised controlled trial[J]. Lancet, 2005,366（9489）：895-906.

    [8]Williams B, Lacy PS, Thom SM, Cruickshank K, Stanton A, Collier D, et al.Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation （CAFE） study[J]. Circulation 2006,113（9）：1213-1225.

    [9]Boutouyrie P, Achouba A, Trunet P, Laurent S.Amlodipine-valsartan combination decreases central systolic blood pressure more effectively than the amlodipine-atenolol combination: the EXPLOR study[J]. Hypertension,2010,55（6）：1314-1322.

    [10] Kirch W, Gorg KG.Clinical pharmacokinetics of atenololea review. Eur J Drug Metab Pharmacokine,1982,7（2）：81-91.

    [11] Park S, Rhee MY, Lee SY, Park SW, Jeon D, Kim BW, et al. A prospective,Randomized, open-label, active-controlled, clinical trial to assess central haemodynamic effects of bisoprolol and atenolol in hypertensive patients[J]. J Hypertens,2013,31（4）：813-819.

    [12] Zhou WJ, Wang RY, Li Y, Chen DR, Chen EZ, Zhu DL, et al. A randomized controlled study on the effects of bisoprolol and atenolol on sympathetic nervous activity and central aortic pressure in patients with essential hypertension[J]. PLoS One,2013,8（9）：e72102.

    [13]Kuyper LM, Khan NA. Atenolol vs nonatenolol beta-blockers for the treatment of hypertension: a meta-**ysis[J]. Can J Cardiol,2014,30 （Suppl 5）：S47-53.

    通訊作者：劉豐（主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師） E-mail:pfys1103@126.com