表1，克拉霉素或阿奇霉素與不同鈣通道阻滯劑同時(shí)使用時(shí)急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)
                    

表2，克拉霉素或阿奇霉素組別按有無慢性腎臟疾病和使用他汀藥物分層，比較兩種藥物與鈣通道阻滯劑同時(shí)使用時(shí)急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)

　

　　研究背景：

     臨床上常用的大環(huán)內(nèi)酯類藥物如克拉霉素和紅霉素，是細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4酶）的重要抑制劑。但是阿奇霉素在抑制細(xì)胞色素P4503A4方面作用較小。此外，有研究表明，對(duì)于老年患者，如果聯(lián)用依賴CYP3A4代謝的他汀藥物（如阿托伐他汀、辛伐他汀、和洛伐他?。┡c克拉霉素或紅霉素，而不是同時(shí)使用此類他汀藥物和阿奇霉素，那么老年患者因橫紋肌溶解、急性腎臟損傷所致的住院風(fēng)險(xiǎn)以及全因死亡率將增加。

     鈣通道阻滯劑是一種常用的降壓藥，且被CYP3A4酶代謝。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，如果聯(lián)用鈣通道阻滯劑與CYP3A4酶抑制劑，血漿中鈣通道阻滯劑的濃度將增加500%（沒錯(cuò)，是500%，不是50%）。因此，兩種藥物聯(lián)用導(dǎo)致血漿中鈣通道阻滯劑過量，可能與CYP3A4酶抑制劑有關(guān)。

     一些研究表明，CYP3A4酶抑制劑與鈣通道阻滯劑聯(lián)用可導(dǎo)致高血壓患者血壓降低；也曾有一些因這兩種藥物聯(lián)用致低血壓造成的住院。此外，一項(xiàng)針對(duì)老年患者的病例交叉研究表明，同時(shí)使用克拉霉素或紅霉素與鈣通道阻滯劑的老年患者，與同時(shí)使用阿奇霉素與鈣通道阻滯劑的患者相比，因低血壓導(dǎo)致的住院風(fēng)險(xiǎn)更高。

     此前，F(xiàn)DA已發(fā)出警告，稱克拉霉素與CYP3A4酶底物類藥物聯(lián)用的患者中有嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生，這其中就包括克拉霉素與鈣通道阻滯劑聯(lián)用導(dǎo)致的低血壓。但是目前，臨床上仍然可以看到鈣通道阻滯劑與克拉霉素同時(shí)使用的情況。當(dāng)?shù)脱獕喊l(fā)生時(shí)，腎臟將容易因血流減少造成急性缺血性損傷。急性腎損傷將影響患者生存率和死亡率，已經(jīng)后續(xù)需要的醫(yī)療成本。

     盡管如此，鈣通道阻滯劑與克拉霉素聯(lián)用是否增加急性腎臟損傷風(fēng)險(xiǎn)仍然未知。研究人員進(jìn)行了旨在調(diào)查鈣通道阻滯劑與克拉霉素聯(lián)用是否增加急性腎臟損傷風(fēng)險(xiǎn)。這是一項(xiàng)針對(duì)老年患者、基于人群的隊(duì)列研究。

    研究要點(diǎn)：

    鈣通道阻滯劑是一種常用的降壓藥，細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）參與鈣通道阻滯劑代謝。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，如果聯(lián)用鈣通道阻滯劑與CYP3A4酶抑制劑，血漿中鈣通道阻滯劑的濃度將增加500%.

    克拉霉素和阿奇霉素同屬于大環(huán)內(nèi)酯類藥物，克拉霉素為CYP3A4酶抑制劑，而阿奇霉素不是。

    FDA已發(fā)出警告，稱克拉霉素與CYP3A4酶底物類藥物聯(lián)用的患者中有嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生。但仍有臨床醫(yī)生經(jīng)常同時(shí)使用鈣通道阻滯劑與克拉霉素。

    鈣通道阻滯劑與克拉霉素聯(lián)用是否增加急性腎臟損傷風(fēng)險(xiǎn)仍然未知。本項(xiàng)旨在調(diào)查鈣通道阻滯劑與克拉霉素聯(lián)用是否增加急性腎臟損傷風(fēng)險(xiǎn)。

    本項(xiàng)研究認(rèn)為，同時(shí)使用克拉霉素和鈣通道阻滯劑，與同時(shí)使用阿奇霉素和鈣通道阻滯劑相比，30天內(nèi)因急性腎臟損傷導(dǎo)致的住院風(fēng)險(xiǎn)更高。

    藥代動(dòng)力學(xué)顯示，細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）參與鈣通道阻滯劑代謝。當(dāng)CYP3A4活性受到抑制時(shí)，鈣通道阻滯劑的藥物濃度將增加?？死顾睾桶⑵婷顾囟际桥R床上常用的大環(huán)內(nèi)酯類藥物，但兩者藥理反應(yīng)存在差異?？死顾厥荂YP3A4酶抑制劑，而阿奇霉素不是，因此這兩種藥物分別鈣通道阻滯劑同時(shí)使用時(shí)，可能存在重要差異。

    為比較克拉霉素和阿奇霉素在已服用鈣通道阻滯劑的老年患者中應(yīng)用時(shí)，急性不良事件的發(fā)生率有無差異，研究人員進(jìn)行了此項(xiàng)研究。文章在線發(fā)表在11月9日J(rèn)AMA官網(wǎng)上。

    這是一項(xiàng)基于人群的回顧性隊(duì)列研究，研究人員選取了2003-2012年間的加拿大安大略省老年患者（平均年齡，76歲）的健康數(shù)據(jù)，這些老年患者均有使用鈣通道阻滯劑（氨氯地平、非洛地平、硝苯地平等），并新近使用了克拉霉素（n=96226）或阿奇霉素（n=94083）。加拿大安大略省擁有1300萬居民，其中14%居民為65歲以上老年人，該省醫(yī)療保健服務(wù)相當(dāng)完善。

    本項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)事件為因急性腎損傷所致住院，次要終點(diǎn)事件為因低血壓導(dǎo)致住院以及患者全因死亡。終點(diǎn)事件均在阿奇霉素或克拉霉素使用30天內(nèi)評(píng)估。

    研究數(shù)據(jù)顯示，克拉霉素組與阿奇霉素組患者基線水平無差異。氨氯地平是處方中最常開具的鈣通道阻滯劑。克拉霉素組別患者因急性腎損傷所致住院率高于阿奇霉素組。亞組分析顯示，克拉霉素與不同鈣通道阻滯劑同時(shí)使用，急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)存在差異；其中急性腎損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高的是二氫吡啶類（特別是硝苯地平）?？死顾亟M患者因低血壓導(dǎo)致的住院率也高于阿奇霉素組。

    本項(xiàng)研究認(rèn)為，在正在使用鈣通道阻滯劑的老年患者中，使用克拉霉素的患者與同時(shí)使用阿奇霉素的患者相比，30天內(nèi)因急性腎臟損傷風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致的住院率更高。這一發(fā)現(xiàn)也支持此前FDA針對(duì)克拉霉素與CYP3A4酶底物類藥物聯(lián)用的警告。