來(lái)自哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心(CUMC) Herbert Irving綜合癌癥中心的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)基因協(xié)同作用驅(qū)動(dòng)了最致命的前列腺癌形式。這些研究結(jié)果有可能促成一種診斷測(cè)試來(lái)鑒別出那些有可能變得具有侵襲性的腫瘤，并為這一疾病開(kāi)發(fā)出一種新的聯(lián)合療法。這項(xiàng)工作發(fā)表在5月12日的《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）雜志上。

    以往的一些研究已揭示出**M1和CENPF基因均與癌癥相關(guān)，但卻沒(méi)有任何的研究表明兩者有可能協(xié)同作用引起了最具侵襲性的前列腺癌形式。

    論文的共同資深作者、哥倫比亞大學(xué)內(nèi)外科醫(yī)生學(xué)會(huì)系統(tǒng)生物學(xué)教授Andrea Califano說(shuō)：“單獨(dú)來(lái)講，兩個(gè)基因均未對(duì)前列腺癌做出顯著的貢獻(xiàn)。但當(dāng)兩個(gè)基因都開(kāi)啟之時(shí)，它們協(xié)調(diào)作用激活了與最具侵襲性的前列腺癌形式相關(guān)的一些信號(hào)通路。”

    論文共同通訊作者、哥倫比亞大學(xué)泌尿科學(xué)教授及病理學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)教授Cory Abate-Shen博士說(shuō)：“最終，我們希望這一研究發(fā)現(xiàn)可使醫(yī)生們能夠鑒別出罹患最具侵襲性前列腺癌的患者，從而讓他們得到最有效的治療。獲得一些生物標(biāo)記預(yù)測(cè)出哪些患者將對(duì)特異性的藥物產(chǎn)生反應(yīng)，將有望提供更個(gè)體化的癌癥治療方法。”

    科學(xué)家們普遍認(rèn)為癌癥的一個(gè)特征是多重遺傳改變。Califano 博士說(shuō)：“然而，將驅(qū)動(dòng)癌癥的少數(shù)基因與改變表達(dá)、但不直接促成癌癥的大量基因區(qū)分開(kāi)來(lái)，證實(shí)是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。當(dāng)一些基因協(xié)同起作用時(shí)則變得更加的困難，因?yàn)椴荒苤饌€(gè)而必須成對(duì)地對(duì)它們進(jìn)行分析。例如，與癌癥相關(guān)聯(lián)的近1,000種基因可以組合成大約50萬(wàn)個(gè)基因?qū)?，每個(gè)都有可能代表了一個(gè)協(xié)同作用腫瘤驅(qū)動(dòng)子。如此龐大的數(shù)量向我們最好的統(tǒng)計(jì)學(xué)工具提出了挑戰(zhàn)，并需要先進(jìn)的系統(tǒng)生物學(xué)方法。”

    “前列腺癌尤其具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)樗哂懈鞣N臨床表現(xiàn)，卻只有相對(duì)較少的共有遺傳突變，”Abate Shen說(shuō)。

    因此，為了找出驅(qū)動(dòng)前列腺癌的關(guān)鍵基因，這一哥倫比亞大學(xué)研究小組設(shè)計(jì)出了一種新的實(shí)驗(yàn)方法，他們利用一些計(jì)算方法比較了人類(lèi)和轉(zhuǎn)基因小鼠模型中驅(qū)動(dòng)前列腺癌的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

    在許多癌癥研究中，研究人員依靠小鼠模型來(lái)鑒別出在疾病中表達(dá)的基因。“然而物種之間的一些遺傳差異使得難以將小鼠中的研究發(fā)現(xiàn)延伸到人類(lèi)身上，”Abate-Shen博士說(shuō)。

    Califano 博士說(shuō)：“通過(guò)追蹤兩個(gè)物種中這些腫瘤的調(diào)控關(guān)系，我們鑒別出了相同的惡性前列腺癌驅(qū)動(dòng)基因，發(fā)現(xiàn)它們并不作為單獨(dú)的驅(qū)動(dòng)因子發(fā)揮作用，而是一起作為成對(duì)的協(xié)同作用驅(qū)動(dòng)因子起作用。”

    利用世界上最大的癌癥研究超級(jí)計(jì)算機(jī)，解析結(jié)果鑒別出了**M1和CENPF是小鼠和人類(lèi)侵襲性前列腺癌的一個(gè)成對(duì)協(xié)同作用驅(qū)動(dòng)子，這些調(diào)控因子共同控制了與兩個(gè)物種中最顯著的腫瘤標(biāo)志相關(guān)的一些遺傳程序。兩個(gè)基因單獨(dú)出現(xiàn)異常表達(dá)并不會(huì)激活這些程序。而當(dāng)共同起作用時(shí)，兩個(gè)基因嚴(yán)重破壞了癌細(xì)胞，將其轉(zhuǎn)變?yōu)榉浅＞哂星忠u性的腫瘤。

    為了驗(yàn)證**M1和CENPF的作用，研究人員在4種人類(lèi)前列腺癌細(xì)胞系中逐個(gè)及共同沉默了基因的表達(dá)。單獨(dú)沉默任何一種基因都只會(huì)對(duì)細(xì)胞的腫瘤形成能力造成輕微的影響。而共同沉默兩個(gè)基因則可立刻完全終止小鼠體內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)。這一觀(guān)察結(jié)果與協(xié)同相互作用相一致，表明兩個(gè)基因的聯(lián)合作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于它們單獨(dú)效應(yīng)的總和。

    研究人員隨后對(duì)接受了前列腺切除手術(shù)的900多名患者的前列腺癌進(jìn)行了分析。分析結(jié)果顯示**M1和CENPF共表達(dá)與最差的疾病預(yù)后之間存在驚人的相關(guān)性。與此形成鮮明對(duì)比的是，任一基因表達(dá)均與侵襲性疾病不相關(guān)。此外，兩種基因均無(wú)異常表達(dá)的腫瘤具有最好的預(yù)后。

    研究人員還證實(shí)，沉默這兩個(gè)基因?qū)е铝薖I3K和MAPK信號(hào)通路失活，這兩條信號(hào)通路均已知是侵襲性前列腺癌的標(biāo)志。“這更進(jìn)一步地增強(qiáng)了一種可能性：聯(lián)合治療靶向**M1和CENPF有可能能夠有效地阻止這一人類(lèi)疾病，”Abate-Shen博士說(shuō)。

    哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)、遺傳學(xué)與發(fā)育及泌尿科學(xué)教授Michael M. Shen博士說(shuō)：“這還只是朝著更深入地了解癌癥遺傳學(xué)邁出的第一步。本研究中開(kāi)發(fā)的工具和方法有可能在前列腺癌研究中具有廣泛的用途，跨物種計(jì)算分析也可用于鑒別其他癌癥及復(fù)雜疾病的病因。”