據(jù)第37屆圣安東尼奧乳腺癌研討會上展出的一項2期隨機試驗（摘要號#S2-02）的研究結(jié)果，PI3激酶抑制劑pictilisib聯(lián)合氟維司群沒有顯著延長對芳香化酶抑制劑耐藥的、絕經(jīng)后ER陽性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的PFS.醫(yī)脈通對此進行了報道。

    然而，探索性分析結(jié)果顯示，在ER陽性及PR陽性的患者亞組中，聯(lián)合用藥使PFS延長了一倍。

    該研究的作者之一、Dana-Farber癌癥研究所乳腺癌研究主席、**腫瘤學(xué)主任 Eric P. Winer博士表示“PI3激酶通路成為了過去10年中研究的熱點。在ER陽性乳腺癌中，PIK3CA突變是激活突變，可以引發(fā)通過這條通路的信號傳導(dǎo)。在該類型乳腺癌中，40%-45%的患者有PIK3CA突變。”

    Winer博士說臨床前及早期臨床數(shù)據(jù)表明PI3K信號通路的活化可能促進了ER陽性乳腺癌患者對內(nèi)分泌治療的耐藥。同時，pictilisib與氟維司群聯(lián)用與單獨使用兩者中的任何一個相比，對ER陽性的動物模型更有效。

    FERG研究詳情

    在FERGI研究中，研究者們評估了在氟維司群中加入pictilisib是否會延長對芳香化酶抑制劑內(nèi)分泌治療耐藥的、ER陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的PFS.

    分析納入了168位絕經(jīng)后的ER陽性的、HER2陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。所有的患者在芳香化酶抑制劑治療期間或治療后都發(fā)生了疾病進展或復(fù)發(fā)。研究者們隨機分配89名患者接受氟維司群治療，每28天為一個周期，在第一天使用500mg氟維司群，每天使用340mg的pictilisib （GDC-0941, enentech）。另79名患者接受氟維司群加安慰劑治療。經(jīng)氟維司群單藥治療發(fā)生疾病進展的患者有機會轉(zhuǎn)組接受聯(lián)合用藥治療。中位隨訪時間為17個月。

    在意愿治療人群中，研究者報告了聯(lián)合用藥組患者PFS的微弱增長（6.6 個月 vs. 5.1 個月；HR=0.73; 95% CI, 0.51-1.05），但不具有統(tǒng)計學(xué)顯著差異。在116位ER陽性、PR陽性乳腺癌患者亞組中，58位患者接受了氟維司群聯(lián)合pictilisib,58位接受了氟維司群加安慰劑治療。

    “該亞組的患者被認為對激素最敏感，因為PR有助于促進通過雌性激素受體通路的信號傳導(dǎo)。” Winer說。對該亞組分析的結(jié)果表明，接受聯(lián)合治療的患者中位PFS顯著延長（7.4 個月 vs. 3.7個月； HR=0.44; 95% CI, 0.28-0.68）。

    “我們數(shù)據(jù)中一個令人驚奇的地方是，有PIK3CA基因突變的乳腺癌患者，PI3K信號通路的中心成分不能預(yù)測pictilisib能否帶來獲益。”Dana-Farber癌癥研究所乳腺癌腫瘤學(xué)項目臨床研究主任Ian E. Krop表示，“可能PIK3CA突變不是激活PI3K信號傳導(dǎo)的唯一途徑。”

    盡管聯(lián)合用藥組的安全性與從pictilisib單藥治療組的1期評估中觀察到的一致，但聯(lián)合用藥組嚴重不良反應(yīng)的比率更高（31% vs. 20%），在聯(lián)合用藥組更加頻發(fā)的不良反應(yīng)包括腹瀉（63% vs. 9%），惡心（48% vs. 19%），紅疹（43% vs. 6%），味覺障礙（35% vs. 0%），疲勞（27% vs. 20%）。最常見的≥3級的發(fā)生在聯(lián)合用藥組的不良反應(yīng)為紅疹（17%）， 腹瀉 （7%），疲勞 （6%）， 高血糖癥（5%）及惡心（3.4%）。沒有治療相關(guān)死亡事件發(fā)生。

    Winer 說“我們當然希望聯(lián)合用藥組效果更好。另一方面，在全體患者人群中，聯(lián)合用藥組的PFS 有微小的提高。針對ER陽性、PR陽性乳腺癌患者的亞組的探索性的分析值得進一步研究，相關(guān)的研究正在進行中。”

    他指出，F(xiàn)ERGI研究是評估PI3激酶通路抑制劑的若干研究之一，其結(jié)果增強了一步研究這條通路的信心。“pictilisib是否是適合的藥物還有待驗證。被認為更有效的PI3激酶通路抑制劑聯(lián)合激素治療的3期臨床試驗正在進行中，我們很多人都對這些研究持樂觀態(tài)度。”

    專家評論

    德克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)部安德森癌癥中心的Jennifer K. Litton博士評論說，該研究表明為針對該通路的治療在激素受體陽性乳腺癌治療中的重要性提供了更多證據(jù)。同時也表明PI3激酶仍未成為可依賴的生物標記物。