經過逾4年的研究，復旦大學生物醫(yī)學研究院徐彥輝課題組首次成功解析了哺乳動物骨髓造血關鍵蛋白TET2的三維結構，這將對血液腫瘤（即血癌、白血病）治療性藥物的開發(fā)具有重大意義。上述成果6日已在線發(fā)表于國際頂級學術期刊《細胞》雜志上，引起世界同行廣泛關注。

　　哺乳動物TET蛋白家族有3個成員，即TET1蛋白、TET2蛋白和TET3蛋白。TET蛋白在哺乳動物發(fā)育和骨髓造血等關鍵生命過程中，扮演至關重要的角色。若TET蛋白失去活性，會導致各種疾病，尤其是血癌。2009年以來，全球至少有數十家著名研究機構都在研究TET蛋白的三維結構，以求有所突破，但始終未有結果，而徐彥輝課題組的成果及時、有效地填補了這一空白。

　　蛋白結構影響遺傳基因

　　據悉，人體遺傳物質DNA上有一種甲基化特殊標記。一旦甲基化標記位點紊亂，就會導致如血癌等各種疾病。有趣的是，哺乳動物在發(fā)育過程中，體內會根據需要自動調節(jié)（去除或添加）DNA上的甲基化標記?？茖W界此前一直困擾于甲基化標記的「去除」機制。直至2009年，研究發(fā)現哺乳動物體內的TET蛋白，對甲基化標記的去除起了關鍵作用。

　　但是相關標記，又如何被TET蛋白添加到DNA上去？四年多前，徐彥輝課題組開展了對這一熱點的追蹤研究，如今終于解開世界難題。他們運用X射線晶體學等研究方法，獲得了TET2蛋白和DNA兩者結合在一起的三維結構，結果發(fā)現TET2蛋白非常“聰明”，它能夠自動識別、找到甲基化標記，并會把甲基化標記修飾過的DNA“翻轉”到TET2蛋白的內部，并在內部鐵離子等幫助下，通過氧化反應，將這些標記逐步“添加”到DNA甲基化標記上。

　　TET1成“致病幫兇”

　　徐彥輝表示，原來血癌患者血液中含有多種TET2蛋白突變，正是這些突變影響了TET2蛋白的活性，導致它“消極怠工”，無所作為，最終引起疾病發(fā)生。而TET2蛋白的“同胞兄弟”TET1，在急性髓細胞性白血病形成過程中“過分活躍”，扮演了“致病幫兇”的角色。

　　徐彥輝解釋說，上述研究成果的重大意義在于，可以通過對TET2蛋白三維結構的分析、計算機模擬、高通量的化合物篩選等方法，找到能夠激活TET2蛋白，或抑制TET1蛋白活性的相關藥物，從而為人類最終戰(zhàn)勝白血病等作出貢獻。