編者按：APASL 2015上，中國香港廖家杰教授和美國Gyongyi Szabo教授就“HCV RNA陽性、ALT正常的HCV感染者是否應(yīng)該治療”的主題發(fā)表了各自的觀點(diǎn)。他們從“正常”ALT的定義、HCV感染的肝外表現(xiàn)、丙型肝炎治愈率、治療目標(biāo)和指南建議等多方面進(jìn)行探討，最終認(rèn)為ALT正常的丙型肝炎患者應(yīng)該積極治療。

    亞洲專家觀點(diǎn)--中國香港廖家杰教授

    廖家杰教授明確指出，對于ALT“正常”的慢性丙型肝炎患者，同樣應(yīng)該給予治療，在報告中，主要從以下三個方面進(jìn)行了論述：

    “正常”ALT 的定義

    對正常ALT的傳統(tǒng)定義源自20世紀(jì)80年代，為“正常”人群的95%界值，正常值上限一般為40 IU/L,但是用于制定正常值范圍的檢測人群也包括了慢性肝炎、非酒精性脂肪性肝病等肝病患者。關(guān)于“正常”ALT患者疾病進(jìn)展的研究數(shù)據(jù)并不一致。由于慢性丙型肝炎等各種肝病患者可能存在較長的生化緩解期，ALT水平可以波動，所以，一般要求超過6個月，連續(xù)3次檢測ALT,均處于正常范圍內(nèi)，才能定義為“正常”.

    肝活檢表明，大多數(shù)ALT正常的患者仍然存在肝損傷。一項研究根據(jù)血清ALT水平是否升高，對慢性HCV感染患者的肝纖維化程度進(jìn)行分析，結(jié)果，大部分ALT正常的患者也存在顯著性肝纖維化，其中，輕微肝纖維化和進(jìn)展期肝纖維化的比例分別為39%和38%.另外一項研究結(jié)果也表明，ALT并非慢性丙型肝炎患者肝臟炎癥或纖維化的可靠指標(biāo)。此外，在ALT正常的慢性丙型肝炎患者中，ALT為正常高值（男性和女性分別為>26 IU/L和>23 IU/L）和正常低值（男性和女性分別為≤25 IU/L和≤22 IU/L）者相比，發(fā)生Child-Pugh評分增加2分、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、胃或食管靜脈曲張出血、肝性腦病、肝細(xì)胞肝癌（HCC）或肝臟相關(guān)死亡等疾病進(jìn)展的風(fēng)險存在顯著差異。

    HCV感染的肝外表現(xiàn)

    慢性丙型肝炎患者的HCV相關(guān)肝外表現(xiàn)可涉及血液、皮膚、腎臟、內(nèi)分泌、視覺、血管、神經(jīng)肌肉、自身免疫以及精神等多個系統(tǒng)，并且可能比肝病本身更為嚴(yán)重。澳大利亞和美國的研究均表明，動脈粥樣硬化也可能是HCV感染的肝外表現(xiàn)，HCV感染者死于心血管疾病的風(fēng)險顯著增加。

    目前已進(jìn)入直接抗病毒藥物時代

    自1989年以來，隨著HCV治療方案的演變，持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）率不斷提高。最早應(yīng)用普通干擾素（IFN）單藥治療，SVR率僅為10%——20%左右，目前，對HCV感染的治療已經(jīng)進(jìn)入直接抗病毒藥物（DAA）時代，應(yīng)用包括NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、NS5B聚合酶抑制劑等DAA聯(lián)合治療方案，SVR率高達(dá)95%——100%,療程縮短至8——24周，并且安全性良好，無嚴(yán)重副作用。

    總之，由于ALT正常的慢性丙型肝炎患者仍然存在疾病進(jìn)展和發(fā)生HCC的風(fēng)險，并且可能發(fā)生HCV相關(guān)的嚴(yán)重肝外表現(xiàn)，應(yīng)用目前的DAA聯(lián)合治療方案，患者的SVR率高達(dá)95%——100%,作為一種治愈性治療，可望在全球消滅丙型肝炎。因此，對于ALT“正常”的慢性丙型肝炎患者，也同樣應(yīng)該給予抗HCV治療。

    美國專家觀點(diǎn)--美國馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院Gyongyi Szabo教授Szabo教授在報告中首先回顧了HCV感染的轉(zhuǎn)歸和自然史以及治療演化，然后，重點(diǎn)論述了ALT并非反應(yīng)肝損傷的理想指標(biāo)，從HCV的治療目標(biāo)角度出發(fā)，結(jié)合指南的推薦意見指出，對于包括ALT正常的所有HCV感染患者，均應(yīng)推薦治療。

    急需新的反應(yīng)肝損傷的指標(biāo)

    ALT是目前最常應(yīng)用的反應(yīng)肝損傷的指標(biāo)，然而，ALT或AST并非各種類型肝損傷的特異性指標(biāo)，不能區(qū)別藥物性肝損傷（DILI）抑或病毒性肝炎和其他形式的肝損傷，并且與肝病進(jìn)展的相關(guān)性很差。因此，需要更加靈敏、特異和穩(wěn)定的肝損傷生物學(xué)指標(biāo)。

    研究表明，循環(huán)中的miRNA和外泌體可望作為反應(yīng)肝損傷的生物學(xué)指標(biāo)。miRNA在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)，可應(yīng)用無細(xì)胞的體液包括血清、血漿、尿液、羊水、母乳等進(jìn)行檢測，存在于囊泡（外泌體、微泡、凋亡小體）和脂蛋白（HDL、LDL）中，與蛋白質(zhì)形成復(fù)合物，在極端條件（高或低pH、凍融、RNase A和HCl處理等）下保持穩(wěn)定，這些特點(diǎn)使之成為引人注目的新型無創(chuàng)生物學(xué)指標(biāo)。在對乙酰胺基酚所致肝損傷（壞死）的小鼠模型中，血漿miRNA水平呈時間依賴性升高，與血漿ALT水平呈顯著正相關(guān)性，可作為乙酰胺基酚所致肝損傷的早期血清標(biāo)志物。一項研究采用Wilson病大鼠模型，在暴發(fā)型肝炎早期，血清ALT、AST或膽紅素水平升高之前，已經(jīng)發(fā)生血清miR-122水平升高。另外一項研究表明，慢性丙型肝炎患者的血清miR-122水平升高與ALT顯著相關(guān)，血清中miR-155、miR-125b和miR-146a等其他炎性miRNA水平也顯著升高。

    丙型肝炎的治療目標(biāo)

    丙型肝炎的治療目標(biāo)包括降低患者的全因死亡率，減少肝臟相關(guān)的不良后果、終末期肝病以及HCC的發(fā)生率。之前應(yīng)用基于IFN的抗HCV治療方案，SVR率較低，有發(fā)生耐藥的可能，副作用明顯，患者可能由于精神原因或其他合并癥不適合應(yīng)用，療程較長，對醫(yī)生為患者提供廣泛支持的要求較高，因此，需要對治療的效益和風(fēng)險進(jìn)行權(quán)衡。目前，應(yīng)用全部口服的DAA聯(lián)合方案，SVR率高達(dá)97%以上，耐藥率極低，副作用輕微，適合應(yīng)用的患者增加，即使對于高風(fēng)險和難治的患者人群也非常有效，醫(yī)生容易為患者提供支持，因此，治療獲益大于風(fēng)險。長期隨訪研究表明，慢性丙型肝炎患者應(yīng)用IFN治療獲得SVR后，肝組織學(xué)得到改善，肝內(nèi)HCV RNA檢測不出。

    在ALT正常的HCV感染患者中，HCV RNA滴度和HAI評分之間存在顯著的相關(guān)性（r=0.68,P<0.01）。 研究表明，ALT持續(xù)正常和持續(xù)升高患者的HCV基因型分布存在差異，ALT持續(xù)正常者的基因2a型比例較高，ALT持續(xù)升高者的基因1b型比例較高，然而不同組織學(xué)程度患者之間的基因型分布無顯著性差異。

    指南推薦意見

    AASLD和美國感染病學(xué)協(xié)會（IDSA）共同制定的丙型肝炎指南強(qiáng)調(diào)了對所有HCV感染患者進(jìn)行治療的潛在獲益，推薦對所有HCV感染者進(jìn)行治療。其中，對于進(jìn)展期肝纖維化、代償期肝硬化、肝硬化或HCV相關(guān)嚴(yán)重肝外表現(xiàn)的患者，應(yīng)該啟動緊急治療；對于計劃妊娠的女性、長期血液透析患者、具有高危性行為的男男性接觸者、靜脈***者以及監(jiān)禁人員，通過治療可以降低HCV的傳播風(fēng)險。

    Szabo教授呼吁，需要克服丙型肝炎治療中的限制性和障礙，包括新藥的花費(fèi)以及可獲得性、HCV感染者的?？妻D(zhuǎn)診率低、非肝病科醫(yī)生的教育不足以及HCV感染診斷率低等。強(qiáng)調(diào)從丙型肝炎的治療目標(biāo)角度考慮，對于ALT“正常”的慢性丙型肝炎患者，同樣應(yīng)該給予治療。