作者：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒呼吸內(nèi)科 尚云曉 馮雍

   支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）是小兒常見慢性肺部疾病，早期確診及規(guī)范化治療對(duì)預(yù)后至關(guān)重要。全球哮喘防止創(chuàng)議（GINA）委員會(huì)自1993年成立以來，一直致力于在全球范圍內(nèi)推廣哮喘的防止策略。GINA方案1995年首次出版后，不斷進(jìn)行修訂和更新，以反應(yīng)此領(lǐng)域的最新進(jìn)展，從而保持了指南的先進(jìn)性和權(quán)威性。2014年5月，GINA委員會(huì)根據(jù)近年來的研究數(shù)據(jù)等再次對(duì)指南進(jìn)行了修訂，相對(duì)于之前版本，在哮喘定義、兒童哮喘的診斷、評(píng)估、治療和管理等方面有較多更新，并給出了較多的圖表和流程圖。本文將對(duì)GINA2014版與兒童哮喘相關(guān)的更新部分進(jìn)行解讀，以便讀者深入理解新版指南的變化，從而有益于對(duì)兒童哮喘的防止。

    1 哮喘的定義

    GINA2014版對(duì)哮喘的定義進(jìn)行了重要更新，將哮喘定義如下，“哮喘是一種以慢性氣道炎癥為特征的異質(zhì)性疾?。痪哂写?、氣促、胸悶和咳嗽的呼吸道癥狀病史，伴有可變的呼氣氣流受限，呼吸道癥狀和強(qiáng)度可隨時(shí)間而變化”.既往指南中強(qiáng)調(diào)“哮喘是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分共同參與的慢性氣道炎癥”,而新版指南則更強(qiáng)調(diào)了哮喘是一種“以慢性氣道炎癥為特征的異質(zhì)性疾病”.筆者理解將哮喘定義為“異質(zhì)性”,是提示我們哮喘疾病的復(fù)雜性和多樣性，是存在個(gè)體差異、由多因素共同影響和作用的結(jié)果，如遺傳因素、環(huán)境因素和宿主因素等。新版指南在定義中還尤其強(qiáng)調(diào)了“可變的呼吸道癥狀”和“可變的呼氣氣流受限”,并且用于以后哮喘的診斷、評(píng)估及管理。

    2 哮喘的分型

    哮喘在臨床表現(xiàn)上和對(duì)治療的反應(yīng)上都具有一定的異質(zhì)性，故人們一直致力于探討哮喘的分型，目的在于更好地治療和管理哮喘。GINA2012版根據(jù)氣道炎癥，將哮喘分為嗜酸性和非嗜酸性兩種表型，但這兩種表型在臨床實(shí)際中難以確定，從而難以起到指導(dǎo)治療作用。而新版指南則提出，在一些重癥哮喘中，表型也許可以指導(dǎo)治療。推薦了以下幾個(gè)常用的表型：（1）過敏性哮喘：是最容易識(shí)別的哮喘表型，通常開始于兒童期，有個(gè)人或家族過敏疾病史，如濕疹、過敏性鼻炎、食物或藥物過敏。這部分患者在治療前做誘導(dǎo)痰液檢查，往往提示嗜酸性氣道炎癥。這部分患者對(duì)吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）治療反應(yīng)較好。（2）非過敏性哮喘：是指一些發(fā)生在成年人、與過敏無關(guān)的哮喘。誘導(dǎo)痰液檢查可能有中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞或只有一些炎癥細(xì)胞，對(duì)ICS治療反應(yīng)差。（3）遲發(fā)型哮喘：一些成年人，尤其是成年女性，在成年期首次哮喘發(fā)作。這部分患者無過敏表現(xiàn)，并且需要高劑量ICS治療或ICS相對(duì)難治。（4）伴有固定氣流受限的哮喘：一些長(zhǎng)期哮喘患者，發(fā)展為固定氣流受限，可能與氣道重塑有關(guān)。（5）伴有肥胖的哮喘：一些肥胖的哮喘患者，有明顯呼吸道癥狀，但幾乎沒有嗜酸性氣道炎癥。

    3 哮喘的診斷

    哮喘的診斷仍是一個(gè)難點(diǎn)，GINA2014版將哮喘的診斷根據(jù)年齡，分為5歲及以下和6歲及以上兩個(gè)部分。

    3.1 關(guān)于6歲及以上兒童哮喘的診斷

    對(duì)于6歲及以上兒童哮喘的診斷，給出了哮喘初始診斷流程圖，筆者認(rèn)為，該流程圖對(duì)兒童哮喘的診斷很有幫助。在診斷方面強(qiáng)調(diào)了兩點(diǎn)，即“可變的呼吸道癥狀”和“可變的呼氣氣流受限”,與哮喘定義緊密結(jié)合。第一，癥狀要符合哮喘的癥狀模式，即可變的呼吸道癥狀病史，包括隨著時(shí)間的變化和在強(qiáng)度上的變化。第二，可變的呼氣氣流受限的確定，主要體現(xiàn)在肺功能指標(biāo)（FEV1、PEF等）對(duì)支氣管擴(kuò)張劑的反應(yīng)和支氣管激發(fā)試驗(yàn)上。同時(shí)提出了兒童日間PEF變異率>13%,可作為診斷可變的氣流受限的指標(biāo)之一。支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性不能確診哮喘，因其亦可見于過敏性鼻炎、囊性纖維化、BPD等疾病。

    3.2 關(guān)于5歲及以下兒童哮喘的診斷

    5歲以下兒童哮喘的診斷仍然很困難，是兒童哮喘診斷中的難點(diǎn)。新版指南將5歲以下兒童哮喘的診斷與管理單獨(dú)作為一個(gè)章節(jié)闡述，是對(duì)2009年版[2]首次提出的“5歲及5歲以下兒童哮喘的診斷與管理”的首次更新，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了兒童哮喘與病毒誘發(fā)性喘息的鑒別和診斷，從而制定長(zhǎng)期管理方案。喘息是5歲以下兒童最常見的一個(gè)呼吸道癥狀，而且具有一定異質(zhì)性，且多數(shù)與病毒感染有關(guān)，所以鑒別病毒感染后喘息與哮喘首次或反復(fù)發(fā)作仍然很困難。在2009版的基礎(chǔ)上，新版指南提出了支持哮喘診斷的癥狀模式，該癥狀模式并非同時(shí)出現(xiàn)，而是隨時(shí)間變化，尚需動(dòng)態(tài)觀察。對(duì)于病毒感染后癥狀（咳嗽、喘息、沉重的呼吸聲）小于10 d,1年發(fā)作2——3次，發(fā)作間期無癥狀者，更傾向于病毒誘發(fā)性喘息的診斷。而癥狀大于10 d,1年發(fā)作大于3次和（或）夜間加重，發(fā)作間期運(yùn)動(dòng)或大笑后出現(xiàn)癥狀，且具有特應(yīng)性體質(zhì)或家族哮喘史者，更傾向于哮喘的診斷。在此癥狀模式的基礎(chǔ)上，根據(jù)對(duì)抗哮喘治療的反應(yīng)，可進(jìn)一步明確診斷。以往的指南中對(duì)5歲以下兒童肺功能檢查描述較少，新版指南特別說明了對(duì)于4——5歲兒童，在有經(jīng)驗(yàn)技師的指導(dǎo)下可以完成肺功能檢測(cè)，從而判斷氣流受限的情況，強(qiáng)調(diào)了肺功能檢測(cè)在兒童哮喘診斷中的重要性。另外對(duì)于1——5歲兒童在可行潮氣呼吸下的呼出氣一氧化氮（FeNO）檢測(cè)，并有研究表明有反復(fù)喘息和咳嗽癥狀的學(xué)齡前兒童，若上呼吸道感染后FeNO增高持續(xù)超過4周，可預(yù)測(cè)學(xué)齡期哮喘。

    3.3 關(guān)于鑒別診斷

    鑒別診斷上將年齡段再次細(xì)化，分為0——5歲、6——11歲、12歲及以上。對(duì)于0——5歲兒童哮喘的鑒別診斷，未再提及慢性鼻竇炎（將其歸因于并存疾病中），而明確提出氣管軟化和血管環(huán)，主要因其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，故臨床中需要特殊注意，必要時(shí)可完善相關(guān)檢查，加以鑒別。6——11歲兒童哮喘的鑒別診斷首次單獨(dú)提出，包括慢性上氣道咳嗽綜合征、異物吸入、支氣管擴(kuò)張、原發(fā)性纖毛不動(dòng)障礙、先天性心臟病、支氣管肺發(fā)育不良和囊性纖維化。

    4 哮喘評(píng)估

    4.1 關(guān)于哮喘控制評(píng)估

    與以往不同的是，GINA2014版將哮喘評(píng)估單獨(dú)作為一章進(jìn)行詳細(xì)描述，認(rèn)為哮喘評(píng)估應(yīng)包括哮喘控制、治療問題和并存疾病三個(gè)方面，重點(diǎn)闡釋了哮喘控制的評(píng)估。首先對(duì)哮喘控制進(jìn)行了重新定義，認(rèn)為哮喘控制應(yīng)包括癥狀控制和不良預(yù)后的未來風(fēng)險(xiǎn)兩個(gè)主要方面（以前只強(qiáng)調(diào)前者）。新版指南強(qiáng)調(diào)全面評(píng)估哮喘，而不僅僅是關(guān)注癥狀控制，更加重視未來風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，充分體現(xiàn)了不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在哮喘治療中的重要性。

    GINA2014版仍從日間癥狀、夜間憋醒、緩解藥物使用及活動(dòng)受限四個(gè)方面評(píng)估哮喘癥狀控制。不同的是，以往肺功能（FEV1、PEF）是評(píng)估6歲及以上兒童哮喘控制水平的一項(xiàng)重要指標(biāo)，而新版GINA指南不再以肺功能參數(shù)來評(píng)估哮喘癥狀控制水平，而是將其納入到未來風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，認(rèn)為肺功能（FEV1）是評(píng)估未來風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)良好指標(biāo)。筆者認(rèn)為主要原因在于肺功能與哮喘的癥狀不完全相符，尤其是兒童，在兩次急性發(fā)作期間，肺功能可能表現(xiàn)為正常。另外雖然部分患者肺功能下降，但是如果在日常生活中不運(yùn)動(dòng)，癥狀也可以得到良好控制。在未來風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，分別就急性加重的風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)展為固定氣流受限的風(fēng)險(xiǎn)和藥物副反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)三個(gè)方面進(jìn)行了詳細(xì)列表，以此有助于臨床醫(yī)生判讀。對(duì)于5歲以下兒童哮喘評(píng)估，也分為癥狀控制評(píng)估和不良預(yù)后的未來風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估兩個(gè)方面。在癥狀控制評(píng)估方面，將日間哮喘癥狀和緩解藥物使用兩點(diǎn)由原來的2次/周，均調(diào)整為1次/周，更為嚴(yán)格地界定了癥狀控制。在未來風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面，與6歲及以上兒童不同的是，強(qiáng)調(diào)了“惡化”季節(jié)來臨的風(fēng)險(xiǎn)，主要原因是5歲以下兒童哮喘發(fā)作多與病毒感染有關(guān)。

    4.2 關(guān)于哮喘嚴(yán)重程度評(píng)估

    新版指南明確指出，哮喘嚴(yán)重程度評(píng)估是對(duì)已經(jīng)規(guī)律控制治療數(shù)月后的哮喘患者，根據(jù)能夠有效控制哮喘癥狀和急性發(fā)作的控制治療水平，進(jìn)行評(píng)估。以往GINA指南提出的“間歇、輕度持續(xù)、中度持續(xù)和重度持續(xù)”評(píng)估方法，現(xiàn)已不再提及，主要是因?yàn)檫@種評(píng)估方法不能夠有效地指導(dǎo)治療。雖然GINA2012版已經(jīng)提出了基于控制治療水平的分類，但僅將其分為輕度哮喘和重度哮喘。新版GINA 指南對(duì)6歲及以上兒童哮喘，根據(jù)控制治療水平，將哮喘嚴(yán)重程度分類如下：（1）輕度哮喘：第1或第2級(jí)治療可以良好控制的哮喘；（2）中度哮喘：第3級(jí)治療可以良好控制的哮喘；（3）重度哮喘：需要第4或第5級(jí)治療的哮喘。目前關(guān)于哮喘嚴(yán)重程度的描述方式很多，包括哮喘癥狀的嚴(yán)重程度、氣流受限的嚴(yán)重程度或急性發(fā)作的嚴(yán)重程度等，這些更接近于哮喘控制程度的概念，而非疾病本身的嚴(yán)重程度。哮喘患者可有頻繁發(fā)作，如果只是因?yàn)闆]有規(guī)律使用藥物，或者有持續(xù)過敏原暴露，通過ICS治療可迅速達(dá)到緩解和控制，那么只能說是哮喘未達(dá)到控制，而非重度哮喘。所以在診斷重度哮喘前，一定要注意與未控制的哮喘進(jìn)行鑒別，要排除以下幾點(diǎn)：（1）吸入技術(shù)不當(dāng)；（2）用藥依從性差；（3）哮喘診斷不當(dāng)，存在鑒別診斷的癥狀；（4）并存或伴隨疾病，如鼻竇炎、胃食管反流、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停；（5）持續(xù)的過敏原暴露。難治性哮喘也是哮喘的一個(gè)亞型，新版指南將其歸于重度哮喘，筆者認(rèn)為其發(fā)生主要與環(huán)境過敏、依從性差、特殊體質(zhì)、伴隨疾病、診斷錯(cuò)誤等有關(guān)。

    5 哮喘的管理方案

    哮喘的長(zhǎng)期管理方案對(duì)哮喘治療的效果和預(yù)后至關(guān)重要，在前版“評(píng)估哮喘控制→治療達(dá)到控制→監(jiān)測(cè)維持控制”的循環(huán)管理基礎(chǔ)上，GINA2014版將其進(jìn)一步細(xì)化成“基于哮喘控制的循環(huán)管理”,即“評(píng)估→調(diào)整治療→監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)”,再次強(qiáng)調(diào)了長(zhǎng)期管理的目標(biāo)是控制癥狀和降低未來風(fēng)險(xiǎn)，并將其貫穿于哮喘循環(huán)管理的始終。

    5.1 關(guān)于哮喘控制治療藥物

    與之前指南相同的是，吸入治療仍是兒童哮喘治療的基礎(chǔ)，吸入裝置要根據(jù)年齡等情況進(jìn)行個(gè)體化選擇，同時(shí)注意吸入的技術(shù)方法，以減少不良反應(yīng)并增加藥物在肺部有效沉積。ICS是控制哮喘癥狀和降低未來風(fēng)險(xiǎn)的首選藥物。不同ICS在不同年齡段兒童的低、中、高劑量也有調(diào)整，將5歲以上兒童又分為6——11歲和12歲以上兩個(gè)部分；5歲以下兒童增加了環(huán)索奈德的低劑量（160 μg）。ICS副反應(yīng)是臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)，新版指南首先強(qiáng)調(diào)了未控制或重度哮喘同樣會(huì)影響患兒生長(zhǎng)及成年身高，所以不能一味擔(dān)心其副反應(yīng)，而忽視了其治療作用。一般認(rèn)為每日100——200 μg ICS不會(huì)影響兒童生長(zhǎng)。但是最近一項(xiàng)研究表明，每日400 μg布**治療所致的1.2 cm身高落后，在成年期仍不能恢復(fù)，尤其是10歲以內(nèi)開始使用ICS者。吸入型長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（LABA）仍需聯(lián)合ICS使用，主要用于中等劑量控制不佳的哮喘患者，并且ICS劑量需要根據(jù)病情選擇，而非固定劑量的聯(lián)合。白三烯受體拮抗劑的使用可以改善哮喘患者的臨床癥狀，但是其效果不如低劑量ICS,而且聯(lián)合使用的效果亦不如增高ICS劑量。新版指南對(duì)抗IgE治療（奧馬珠單抗）做了更詳細(xì)的說明，如給出6歲及以上哮喘兒童應(yīng)用的適應(yīng)癥。由于茶堿毒性較強(qiáng)，故新版指南不推薦其用于兒童哮喘的控制治療，除非不能使用ICS者。

    5.2 關(guān)于6歲及以上兒童哮喘的階梯式治療方案在以往的階梯式治療方案中，均以癥狀控制為中心，進(jìn)行初始治療選擇、升級(jí)和降級(jí)治療。新版指南列表給出了青少年初始治療選擇的循證意見，同時(shí)指出治療方案的升級(jí)和降級(jí)要以癥狀控制和降低未來風(fēng)險(xiǎn)為中心，更加注重了包括急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)、固定氣流受限風(fēng)險(xiǎn)和藥物副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，從而指導(dǎo)治療方案的選擇。第1級(jí)治療仍是按需使用吸入速效β2受體激動(dòng)劑（SABA），但新版指南認(rèn)為低劑量ICS可作為備選，尤其是存在急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，原因是這部分患者也可能存在慢性氣道炎癥，但是目前缺乏相關(guān)研究。該指南首次明確指出對(duì)于青少年在第3和第4級(jí)治療中，可直接使用低劑量ICS/福莫特羅作為控制和緩解藥物，而且對(duì)于具有危險(xiǎn)因素的哮喘患者要優(yōu)于普通ICS/LABA或者高劑量ICS;但是對(duì)于6——11歲兒童，則首選增加ICS劑量同時(shí)按需使用SABA.新版指南根據(jù)升級(jí)治療維持的時(shí)間將其為三種，即：（1）持續(xù)升級(jí)：升級(jí)治療至少維持2——3個(gè)月，而后再評(píng)估，若無效則降至升級(jí)前級(jí)別，并考慮加用其他治療方法；（2）短期升級(jí)：一般1——2周，主要是針對(duì)病毒感染或過敏季節(jié)的來臨；（3）每日劑量調(diào)整：主要是針對(duì)使用布**/福莫特羅或者二丙酸倍氯米松/福莫特羅作為控制和緩解藥物者，需要臨時(shí)作為緩解藥物應(yīng)用時(shí)，可根據(jù)癥狀增加劑量，癥狀緩解后需恢復(fù)至維持劑量。降級(jí)治療總體原則為：（1）哮喘癥狀得到良好控制，且肺功能已穩(wěn)定3個(gè)月及以上，則考慮降級(jí)治療。如果存在急性發(fā)作或固定氣流受限的危險(xiǎn)因素，無嚴(yán)密監(jiān)管下不可降級(jí)治療。（2）選擇適當(dāng)時(shí)間（無呼吸道感染等）。（3）采用的各級(jí)治療均為試驗(yàn)性治療。（4）每3個(gè)月降低ICS劑量25——50%,對(duì)于大多數(shù)患者是安全可行的。對(duì)于停藥，新版指南認(rèn)為如果過去6——12個(gè)月內(nèi)無癥狀，且無任何危險(xiǎn)因素，可考慮停用控制藥物。

    5.3 關(guān)于6歲及以上兒童哮喘急性發(fā)作的管理

    新版指南認(rèn)為哮喘急性發(fā)作的治療和管理應(yīng)該是一個(gè)連續(xù)的過程，包括早期自我管理，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的處理，以及急救醫(yī)療機(jī)構(gòu)的處理。新版指南強(qiáng)調(diào)，6歲及以上兒童哮喘重度發(fā)作者，在原有治療基礎(chǔ)上可靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，并可考慮靜脈應(yīng)用硫酸鎂；而在第1h內(nèi)未能及時(shí)使用全身性糖皮質(zhì)激素者，高劑量ICS的應(yīng)用可以減少住院率。另外新版指南明確指出靜脈氨茶堿或茶堿不應(yīng)該用于哮喘急性發(fā)作的治療，主要是因?yàn)槠涓狈磻?yīng)較大，并且其作用不如SABA.治療后的再評(píng)估由原來的1——2 h縮短至1 h,強(qiáng)調(diào)了反復(fù)評(píng)價(jià)、及時(shí)處理的重要性。另外將食物過敏列為哮喘相關(guān)死亡的危險(xiǎn)因素之一，故對(duì)明確診斷的食物過敏，有效的過敏物質(zhì)回避，可減少急性發(fā)作及哮喘相關(guān)死亡。

    5.4 關(guān)于5歲及以下兒童哮喘管理

    新版指南基于癥狀模式、急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)、副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)以及對(duì)治療的反應(yīng)，給出了階梯式治療方案，較2009年版更加細(xì)化地分為四級(jí)，并提出各級(jí)治療的適應(yīng)癥。在GINA2012版基礎(chǔ)上，新版指南明確給出了有關(guān)病毒誘發(fā)性喘息的治療原則，即雖然病毒誘發(fā)性喘息不頻繁發(fā)作，但是如果發(fā)作較嚴(yán)重，也需要規(guī)律控制治療。對(duì)于疑似哮喘診斷，并且需要頻繁使用SABA緩解[>1次/（6——8周）]者，可作診斷性治療。階梯式治療的總體目標(biāo)是控制癥狀和降低未來風(fēng)險(xiǎn)。具體控制治療藥物的選擇較前版指南變化不大。新版指南中，對(duì)哮喘急性發(fā)作嚴(yán)重程度評(píng)估較2009年版更為嚴(yán)格，將氧飽和度>0.95定義為輕度、<0.92定義為重度。另外對(duì)于2歲及以上兒童哮喘急性發(fā)作，尤其是癥狀持續(xù)<6 h 者，硫酸鎂吸入治療可以作為常規(guī)吸入SABA和異丙托溴銨之外的一種備選方案；靜脈應(yīng)用硫酸鎂也可嘗試使用。