2013年腫瘤學術大會均已落下帷幕,在這些學術會議上,眾多專家報告了各方研究結果,改變了或?qū)⒏淖兎伟┡R床治療策略。現(xiàn)擷取今年肺癌的研究亮點以饗讀者。
靶向藥物研究有亮點
臨床應用較多的 EGFR 靶向或ALK 融合基因靶向的治療藥物后出現(xiàn)的耐藥問題引起了越來越多的關注,因此人們也研發(fā)出了許多新型的靶向藥物。
CO-1686 是一種新型的口服選擇性共價 EGFR 突變抑制劑,可抑制關鍵活化點及 T790M 耐藥性突變,但不抑制野生型受體信號通路。一項Ⅰ期臨床研究入組接受過多次治療的患者,其中大多數(shù)患者接受≥ 1 次 EGFR-TKI 治療,評估口服 CO-1686 900 mg 、2 次 /d(游離堿形式)治療效果。結果顯示 T790M+ 患者 RECIST緩解率達到 67%,T790M+ 患者 CO-1686 血漿濃度> 200 μg/L持續(xù)> 16 h,中位 PFS 為 194 d,血漿濃度 > 200 μg/L 持續(xù)<16 h無進展生存期(PFS)為72.5d.CO-1686 不良事件發(fā)生率低且大多為輕中度,無劑量相關皮疹及腹瀉的發(fā)生,耐受性良好。近期報道,其氫溴酸鹽劑形式可提高藥物利用性、降低變異性(劑量爬升仍在繼續(xù)),該藥將于2014年早期在日本進行Ⅰ期研究。
Alectinib是一種選擇性第2代ALK 抑制劑。最近報告了一項關于Alectinib的Ⅰ/Ⅱ期研究,該研究共納入47例患者,其中 87% 患者既往接受過克唑替尼治療,整體有效率為54.5%.該研究提示 Alectinib對克唑替尼治療失敗的患者有效??诉蛱婺嵩谥袠邢到y(tǒng)濃度較低,導致50% 患者腦部病灶出現(xiàn)進展;而對顱內(nèi)腫瘤植入模型,Alectinib顯示出了初步療效。在另一項對Ⅰ/Ⅱ期研究的報道中,對 21 例肺癌發(fā)生腦轉移患者進行亞組分析,Alectinib治療后完全緩解(CR)6例,部分緩解(PR)5 例,有效率為52.4%.分析顯示,Alectinib可以延緩 ALK 陽性患者的腦部放療時間,抑或替代腦部放療。
二線治療方案
二線治療選擇目前仍存在諸多爭議,尤其對于EGFR野生型患者二線治療應采用化療還是靶向治療存在分歧。
CTONG 0806研究比較了吉非替尼與培美曲塞在EGFR野生型二線治療中的療效。研究結果顯示,培美曲塞二線治療EGFR野生型晚期非鱗非小細胞肺癌患者的PFS(5.6 個月與 1.7 個月)、疾病控制率(DCR,60.5% 與29.6%)顯著優(yōu)于吉非替尼,OS也有顯著改善(12.4 個月與 9.6 個月)。
CTONG 0806研究另一項重要發(fā)現(xiàn)是明確了擴增突變阻滯系統(tǒng)(ARMS)方法較直接測序在檢測 EGFR突變的優(yōu)勢。108例提供足夠腫瘤組織的患者接受了ARMS重新評估EGFR突變狀態(tài),32例顯示為陽性,假陰性率為29.6%;76例ARMS確認的EGFR野生型患者中(培美曲塞組35例,吉非替尼組41例),培美曲塞組較吉非替尼組顯著提高ORR(11.4%與2.4%),DCR也顯著提高(51.4%與12.2%)。因此二線治療應明確患者的EGFR突變狀態(tài)以指導治療決策,且ARMS 因能更好地定義獲益于 EGFR-TKI的患者,比直接測序更準確。對于EGFR野生型晚期非鱗 NSCLC患者的二線治療,由于培美曲塞具有良好的療效和耐受性,值得推薦。
VeriStrat利用基質(zhì)輔助激光解析電離質(zhì)譜分析方法進行基于患者血清或血漿的檢測,得到“VS-G”或“VS-P”的結果,用來預測EGFR-TKI的療效。
2013年ASCO報道的一項Ⅲ期臨床研究PROSE,約70% 患者為VS-G,30%為VS-P,90%患者為 EGFR 野生型,患者隨機接受厄洛替尼及培美曲塞或多西他賽二線治療。總體人群的 OS 分別為化療組 9.0 個月、厄洛替尼組 7.7 個月,差異無統(tǒng)計學意義。然而根據(jù)VeriStrat 評分進行分析顯示,VS-G 患者化療組中位OS為10.92 個月,厄洛替尼組為10.95 個月(P = 0.714);VS-P 患者化療組中位OS為6.38個月,厄洛替尼組2.98個月 (P= 0.022)。該研究證實,通過 VeriStrat 評分可以有效指導二線治療選擇單藥化療還是厄洛替尼,尤其是對于 EGFR 野生型及突變狀態(tài)未知的患者。2013 年世界肺癌大會進一步報道了該研究的PFS 結果,總人群 VS-P 與較短 PFS 相關 (P <0.01),在化療組(P <0.05)及厄洛替尼組(P<0.01)亦是如此,說明VS-P 也是 PFS 的預后因素。VS-G 患者中位 PFS 分別為化療組 4.8 個月、厄洛替尼組 2.5 個月(P =0.129);VS-P 患者的中位PFS分別為化療組2.8個月、厄洛替尼組1.7個月( P =0.078),兩者無統(tǒng)計學差異(P=0.44)。
此外,另一項研究初步分析了治療后 VeriStrat 評分的變化情況及其與生存的關系。該研究共納入 263 例患者,89 例患者提供了治療 8 周后的血清樣本,108 例患者提供了進展時的血清樣本,47 例患者同時提供了不同時段的樣本。其中 34% 初始為 VS-G患者,進展后轉變成 VS-P,且該變化在化療組及厄洛替尼組中均存在。厄洛替尼組中發(fā)生 VS 轉變患者與未轉變患者相比,PFS 具顯著性差異(7.7個月與3.6個月),OS 則無明顯差異(14.6個月與 10.0個月);化療組中發(fā)生 VS 轉變患者的 PFS 較未轉變患者無顯著性差異(6.7個月與 5.3個月,P=0.92),OS亦無顯著性差異(16.2個月與6.3個月,P=0.079)。因此,該轉變對于治療的指導意義有待進一步探究、闡明。
免疫治療
NSCLC可能通過 PD-L1基因過表達發(fā)生免疫逃逸,最近多項臨床研究發(fā)現(xiàn)抑制PD-L1 或 PD-1 對 NSCLC治療有效。
MPDL3280A是人源性抗 PD-L1 單抗,可與 PD-1和 B7.1a 結合調(diào)節(jié)腫瘤特異性T細胞。Horne等報道了一項入組53例患者的Ⅰ期研究,總體有效率為 23%,其中 PD-L1 高表達患者有效率更高,IHC3 陽性患者有效率為 83%,而IHC2、IHC1陽性患者有效率分別為 46% 和31%.由此說明療效與PD-L1的表達水平關系密切。
針對PD-1的抗體包括MK-3475和Nivolumab.MK-3475是人源性 IgG4 型單抗,對33例患者的總體有效率為21%,中位 PFS為9.7周,中位OS為51周。而且,PD-1 的表達水平與療效相關,PD-1 陽性患者的 ORR為 57.1%(4/7),陰性患者ORR 為 9.1%(1/11);鱗癌患者 ORR 為 33%,非鱗癌ORR 為 16%.Nivolumab 也為人源性 IgG4 型單抗,在一項入組129例患者的Ⅰ期研究中,17% 患者有效(CR/PR)且在不同劑量組中 ORR 最高(24%),1年及2年總生存率為42%、24%;中位OS為9.6 個月,3 mg/kg組的OS最長為14.9 個月,非鱗癌及鱗癌患者中位OS無顯著差異。
目前,關于免疫治療的探索方興未艾,針對PD-1及PD-L1 相關工作也是研究熱點。但是在 PD-1 的治療方面仍存在一些疑問,例如治療人群選擇、治療持續(xù)時間、開始治療時間及是否與化療聯(lián)用等。現(xiàn)有臨床研究證據(jù)表明,治療人群應根據(jù)PD-L1表達水平進行選擇,持續(xù)時間在 1——2 年,可以在最近一次治療失敗后開始治療,也有少數(shù)研究嘗試一線治療。目前研究以聯(lián)合應用為主,包括聯(lián)合含鉑雙藥及其他單抗,仍需進一步的臨床研究數(shù)據(jù)給出更具信服力的答案。
其他靶向治療藥物
Ramucirumab(RAM)是人源化抗VEGFR-2的IgG1 抗體。一項隨機開放Ⅱ期研究探討了 RAM 聯(lián)合含鉑化療一線治療復發(fā)或晚期NSCLC的療效?;颊唠S機接受RAM聯(lián)合培美曲塞+順鉑/卡鉑或單純培美曲塞+順鉑/卡鉑治療,如非PD者繼續(xù) RAM 聯(lián)合培美曲塞維持治療或單純培美曲塞維持治療。共報道了 140 例非鱗癌患者的最終結果,其中單純化療組(A)和 RAM陽性化療組(B)的 ORR 分別為38%和49% ,B 組有1例CR(P=0.180)。A組、B組的DCR分別為70%和86%(P=0.032),中位PFS分別為5.6個月、7.2個 月(P=0.132),中位OS分別為10.4個月、13.9個月(P=0.43),RAM組發(fā)生率>10%的≥3級不良事件包括貧血、中性粒細胞減少、血小板減少、惡心、乏力、背痛和高血壓。盡管沒有達到延長 PFS 的主要終點,但RAM 聯(lián)合培美曲塞 + 鉑類治 療 非 鱗 NSCLC 患 者 有一定的臨床療效,沒有出現(xiàn)過度或超出預期的不良反應。
Iniparib是一種口服的DNA修復酶PARP-1抑制劑,在肺鱗癌患者常呈過表達。近期報道了一項吉西他濱/卡鉑±Iniparib治療肺鱗癌的隨機Ⅲ期研究,共納入780例患者,并按1∶1比例隨機接受GC或GC+Iniparib治療。結果顯示,兩組中位OS兩組無明顯差異:GC組為8.9個月,GC+Iniparib組為8.9個 月(P=0.348);中位PFS無差異:GC組為4.9個月,GC+Iniparib 組為4.8個月(P=0.92);ORR無差異:GC組為34%,GC+Iniparib組為32%(P=0.648)。兩組減量、劑量強度和因腫瘤進展或不良事件導致治療中止事件發(fā)生率相似,不良事件發(fā)生率相近。結論顯示Iniparib聯(lián)合吉西他濱/卡鉑未能改善晚期肺鱗癌患者療效,所以不建議在鱗癌患者中進一步研究該藥。
抗血管生成治療藥物
腫瘤血管生成貫穿腫瘤發(fā)生和發(fā)展全過程,腫瘤血管生成抑制藥物始總是研究的熱點。Langer 等報道了一項在POINTBREAK和 E4599Ⅲ期研究中紫杉醇/卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療非鱗 NSCLC基于年齡的療效與安全性分析的研究。
E4599 研究中,貝伐單抗治療組接受 6 個周期的紫杉醇/卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療,在POINTBREAK研究中患者則接受4個周期的聯(lián)合治療,兩組患者均接受貝伐珠單抗的維持治療。該分析收集匯總了兩項研究中貝伐珠單抗組水平數(shù)據(jù),并與 E4599 研究中紫杉醇/卡鉑單純化療組進行了比較。在匯總探索性分析中,紫杉醇/卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗組與單純化療組相比,所有 <75 歲患者中差異具統(tǒng)計學意義:中位總生存率(OS)分別為13.4個月、10.2個月(而在≥75歲患者差異無統(tǒng)計學統(tǒng)意義:中位OS分別為9.6個月、13.0個月;貝伐珠單抗組5級不良事件發(fā)生率更高(8% 與 2%),但由于該亞組人數(shù)較少(157 例),不能就此得出確實的結論。因此建議臨床醫(yī)生為≥75歲晚期NSCLC患者開據(jù)貝伐珠單抗處方應謹慎。相比于單純化療,所有年齡亞組紫杉醇/卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗均增加≥3級不良事件發(fā)生率。
一項由中國學者進行的比較卡鉑/紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗或安慰劑一線治療中國晚期或復發(fā)非鱗 NSCLC患者的多中心隨機雙盲Ⅲ期研究——BEYOND研究顯示,與卡鉑/紫杉醇(CP)+ 安慰劑組相比,貝伐珠單抗+CP組的中位無進展生存期(PFS)顯著延長(9.2個月與6.5個月,P<0.01),疾病進展風險降低60%(HR=0.40),客觀緩解率(ORR)顯著提高(54%與26.3%,P<0.01),OS數(shù)據(jù)尚不成熟。對分子標志物的亞組分析顯示,無論接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療或單純化療,EGFR突變患者較野生型患者均具中位PFS優(yōu)勢(CP+貝伐珠單抗:12.4個月與8.3個月;單純CP:7.9個月與5.6個月);EGFR突變狀態(tài)與貝伐珠單抗療效無關,提示組織EGFR突變狀態(tài)是患者預后的影響因素,但不是貝伐珠單抗療效的預測因素。紫杉醇/卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療NSCLC的安全性數(shù)據(jù)與既往報告一致,未觀察到新的不良事件。
BEYOND 研究證實對于我國晚期或復發(fā)非鱗NSCLC的一線治療,CP方案(紫杉醇+卡鉑)聯(lián)合貝伐珠單抗可延長PFS期,患者耐受良好。該研究同時揭示,EGFR突變患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的中位PFS可達 12.4個月,與EGFR-TKI治療相似,這可能會改變未來的臨床實踐。而EGFR野生型患者接受貝伐珠單抗 +CP化療的中位PFS達到8.3個月,較以往化療延長近1倍,同樣適合采用該治療方案。
生物標志物指導的 NSCLC 治療
在生物標志物指導個體化化療方面,Rosell等報道了西班牙肺癌協(xié)作組的一項基于BRCA1 和 RAP80 表達水平在EGFR野生型患者個體化化療的Ⅲ期隨機臨床研究?;颊甙凑?:1比例隨機分組,對照組接受多西他賽+順鉑化療,研究組則基于BRCA1和 RAP80基因表達水平將患者分為3組:RAP80低表達、BRCA1 高表達接受吉西他濱+ 順鉑化療;RAP80 中或高表達,接受BRCA1低或中表達,接受多西他賽+順鉑化療;RAP80中或高表達,BRCA1高表達,接受多西他賽單藥化療。研究結果顯示,對照組和研究組中位 PFS 分別為5.49個月、4.38 個月(P=0.07),中位OS分別為12.66個月、8.52個月(P=0.006),有效率分別為37.3%、27.0%(P=0.07)。由于中期分析結果為陰性,該研究被提前終止,其陰性結果可能與 RAP80 的預測作用不強及化療方案選擇不當相關。
在生物標志物指導靶向治療方面,一項對1007例提供腫瘤組織標本的肺腺癌患者進行基因分型的研究表明,63% 患者可見單個驅(qū)動基因突變,包括KRAS突變(24%),EGFR敏感型突變(15%)、ALK基因融合突變(8%)、EGFR 其他突變(5%)、Her2突變(2%)、BRAF突變(2%)、PIK3CA(1%)、MET擴增(1%)、NRAS(1%)、MEK突變2例及雙重突變(3%)。具有驅(qū)動基因突變的264例(28%)患者接受靶向治療,其生存期較未接受靶向治療的患者更長(3.5年與2.4年)。5種最常見驅(qū)動基因突變患者的生存分析顯示,EGFR 敏感突變患者中位生存期為4.0年,EGFR其他突變患者為3.3年,ALK基因融合患者為 4.3年,KRAS突變患者為2.4年,雙突變患者中位生存期最短僅為2.0年。由此,研究者認為驅(qū)動基因明確了患者的臨床病程。
(作者:同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院科腫瘤科 李瑋 周彩存)
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