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清除線粒體內(nèi)DNA突變的新方法:TALENs技術(shù)

2013-08-09 10:33 閱讀:2806 來源:生物360 作者:網(wǎng)* 責(zé)任編輯:網(wǎng)絡(luò)
[導(dǎo)讀] 美國的研究人員開發(fā)出一種新方法來清除線粒體內(nèi)的突變DNA,從而有望治療多種線粒體病。據(jù)介紹,這也是TALENs技術(shù)首次用于線粒體基因的編輯。這項研究成果于8月4日在線發(fā)表在《Nature Medicine》上。

    美國的研究人員開發(fā)出一種新方法來清除線粒體內(nèi)的突變DNA,從而有望治療多種線粒體病。據(jù)介紹,這也是TALENs技術(shù)首次用于線粒體基因的編輯。這項研究成果于8月4日在線發(fā)表在《Nature Medicine》上。

    日前,邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院(University of Miami Miller School of Medicine)的研究人員利用TAlENs技術(shù)首次清除線粒體內(nèi)的突變DNA,以使得突變的線粒體DNA下降了,這項研究有望用于治療母系遺傳的線粒 體病。研究成果發(fā)表在《Nature Medicine》上。

    線粒體病通常是由突變的線粒體DNA(mtDNA)引起的,在大部分情況下它與野生型mtDNA共同存在,導(dǎo)致mtDNA異質(zhì)性。常見的線粒體病包括線粒體肌病、線粒體腦病和線粒體腦肌病,如Leber遺傳性視神經(jīng)?。↙HON)。這種疾病的主要癥狀為視神經(jīng)退行性病變,在男性中較多見。

    TALENs技術(shù)路線圖


    TALENs清除突變的線粒體基因

    在這項研究中,邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院的研究人員探索了轉(zhuǎn)錄激活因子樣(TAL)效應(yīng)物,同時在尋找修復(fù)線粒體基因缺陷的新策略。他們嘗試了TAL效應(yīng)物核酸酶(TALENs)這種基因編輯的新方法。

    研究人員在實(shí)驗室中使用細(xì)胞來設(shè)計線粒體靶向的TALENs(mitoTALENs),來結(jié)合并切割線粒體DNA,正是這段基因中的一個突變引起了LHON.他們隨后檢測了mitoTALENs是否清除了mtDNA.分析結(jié)果表明,細(xì)胞中總的mtDNA暫時下降,這是由于突變mtDNA的下降。

    文章的通訊作者,神經(jīng)和細(xì)胞生物學(xué)教授Carlos T. Moraes博士表示:"一旦mitoTALENs與特定靶點(diǎn)的DNA結(jié)合并切割,突變的mtDNA就被降解??偟膍tDNA的下降刺激細(xì)胞通過復(fù)制未受影響的分子來增加其mtDNA.兩周之后,mtDNA水平恢復(fù)正常。但由于突變的mtDNA被破壞,細(xì)胞中大部分為正常的mtDNA."

    Moraes博士提到,清除細(xì)胞中的大部分但并非全部突變mtDNA已足以治療多種線粒體病,因為只有當(dāng)突變mtDNA占了80%以上時,它才會引起疾病的癥狀。研究人員計劃下一步在動物中檢驗這種方法。

    TALENs是近年來發(fā)展迅速的編輯基因

    TALENs作為一種全新的基因組編輯工具,近年來引起了人們的極大興趣。與**N相比,它更便宜,更高效,脫靶率低。利用這種技術(shù),研究人員已經(jīng)開發(fā)出多種疾病的動物模型,有助于疾病的分子機(jī)制研究。

    在研發(fā)TALENs技術(shù)過程中,科研人員發(fā)現(xiàn)來自植物病原菌Xanthomonas中的TAL蛋白核酸結(jié)合域的氨基酸序列與其靶位點(diǎn)的核酸序列有較恒定的對應(yīng)關(guān)系。利用此恒定對應(yīng)關(guān)系,構(gòu)建與核酸內(nèi)切酶的融合蛋白,在特異位點(diǎn)打斷目標(biāo)基因組DNA序列,從而可在該位點(diǎn)進(jìn)行DNA編輯修飾操作,比如knock-out、knock-in、堿基替換、點(diǎn)突變或者基因修飾等。該技術(shù)能識別任意目標(biāo)基因序列,不受上下游序列影響等問題,因此使得基因操作更加簡單方便。
 


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