安徽大學(xué)胡亞偉同學(xué)Nature首發(fā)性成果 探索新型人冠狀病毒感染新機(jī)制

    近日，中國(guó)科學(xué)院微生物研究所、安徽大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究人員合作，解析了近期出現(xiàn)的新型人類冠狀病毒 MERS-CoV 的致病分子基礎(chǔ)。
 

    疫苗接種是目前對(duì)抗病毒感染和傳播的最有效的治療測(cè)試。許多的抗體都是通過靶向 RBD ,破壞病毒受體結(jié)合來中和病毒活性。新研究為未來開發(fā)新型 MERS-CoV 中和抗體提供了重要的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。

    中國(guó)科學(xué)院微生物研究所的高福（George F. Gao）是這篇論文的通訊作者，其現(xiàn)為"國(guó)家973項(xiàng)目"首席科學(xué)家。主要研究方向是病原微生物跨種間傳播機(jī)制與結(jié)構(gòu)免疫學(xué)，尤其是有關(guān) T 細(xì)胞識(shí)別、艾滋病病毒等囊膜病毒侵入的分子機(jī)制、禽流感等動(dòng)物源性病原跨種間傳遞的機(jī)制的研究。在《Nature》、《Nature Medicine》等國(guó)際期刊上發(fā)表論文 140 余篇。

    安徽大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2011級(jí)碩士研究生胡亞偉，在中科院微生物所高福教授指導(dǎo)下，一直從事人高致病性病毒的研究。2013年7月7日，以她為并列第一作者的論文《高致病性新型人冠狀病毒MERS-CoV與其細(xì)胞受體CD26結(jié)合的分子基礎(chǔ)》，發(fā)表在世界自然科學(xué)最高級(jí)別的學(xué)術(shù)期刊Nature上。該文章闡述了新型人冠狀病毒MERS-CoV與其細(xì)胞受體CD26結(jié)合的分子基礎(chǔ)，為人類了解冠狀病毒的分子結(jié)構(gòu)，找到防止該種病毒感染的手段做出了重要貢獻(xiàn)。

    在中東新發(fā)現(xiàn)的新型人冠狀病毒MERS-CoV,可以引起人體嚴(yán)重的肺部疾病，很可能成為繼SARS-CoV之后的第二大高致病性冠狀病毒。最新的研究表明人CD26分子（又稱作二肽基肽酶4）是MERS-CoV在細(xì)胞表面的受體。病毒通過其表面刺突蛋白與CD26的特異性相互作用，介導(dǎo)病毒在宿主細(xì)胞表面的粘附并誘發(fā)膜融合，由此起始病毒的初始感染，但MERS-CoV如何識(shí)別細(xì)胞受體的分子機(jī)制仍不清楚。

    在研究中，胡亞偉和合作者們解析了MERS-CoV刺突蛋白受體結(jié)合域（receptor binding domain,RBD），以及該受體結(jié)合域與CD26受體分子的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，從而在分子層面展示了兩者之間的特有結(jié)合模式。還通過表面等離子共振手段測(cè)定了病毒RBD和CD26之間的親合力，發(fā)現(xiàn)KD=16.7 nM.結(jié)構(gòu)表明，MERS-CoV的RBD由核心和外部?jī)蓚€(gè)亞結(jié)構(gòu)域組成。核心亞結(jié)構(gòu)域與SARS-CoV的刺突分子同源；但外部亞結(jié)構(gòu)域呈現(xiàn)為由β-折疊片構(gòu)成的獨(dú)特的結(jié)構(gòu)單元，識(shí)別CD26分子"β-螺旋槳"樣結(jié)構(gòu)中的IV,V槳頁片。兩者的互作主要由一系列親水氨基酸介導(dǎo)完成。進(jìn)一步的序列比對(duì)結(jié)果顯示，以MERS-CoV為代表的、不同的beta-冠狀病毒很可能具有結(jié)構(gòu)上相似的核心亞結(jié)構(gòu)域，但差異顯著的外部亞結(jié)構(gòu)域，并通過后者實(shí)現(xiàn)一些病毒特異的致病過程，如受體識(shí)別。

    中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus , MERS-CoV ）是近期出現(xiàn)的一種新型高致病性冠狀病毒。不同于大多數(shù)的冠狀病毒僅引起輕微的呼吸系統(tǒng)疾病， MERS-CoV 感染可以引起人類重癥肺疾病。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、急性呼吸窘迫綜合征，在某些情況下，甚至伴隨腎衰竭。與 2003 年爆發(fā)于全球由 SARS-CoV 病毒導(dǎo)致8000多人感染，超過800人死亡的嚴(yán)重急性呼吸綜合征（非典型性肺炎， SARS）患者非常相似。

    近期有研究證實(shí)人類 CD26 是 MERS-CoV 的細(xì)胞受體。 MERS-CoV 刺突蛋白與 CD26 結(jié)合介導(dǎo)了病毒附著宿主細(xì)胞，病毒與細(xì)胞融合由此觸發(fā)感染。

    而在這項(xiàng)最新研究中，科學(xué)家報(bào)告了 MERS-CoV 刺突蛋白受體結(jié)合域（receptor binding domain , RBD ），以及它與 CD26 構(gòu)成的復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。并采用實(shí)時(shí)表面等離子體共振（surface plasmon resonance）對(duì) RBD 與 CD26 的結(jié)合進(jìn)行了分析，由此揭示了 MERS-CoV 與受體 CD26 結(jié)合的分子結(jié)構(gòu)特征。