心力衰竭是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿。在過(guò)去30年中，盡管心衰的診治取得了許多進(jìn)展，但心衰死亡率仍很高。根據(jù)中國(guó)心血管病報(bào)告2011指出，我國(guó)目前有心衰患者約420萬(wàn)人；同時(shí)隨著我國(guó)人口老齡化的增加，心力衰竭患者會(huì)大幅度增加。因此，擺在中國(guó)醫(yī)務(wù)工作者面前的心衰防止工作無(wú)疑是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，正如美國(guó)哈佛大學(xué)Braunwald教授所說(shuō)：心力衰竭和心房顫動(dòng)是21世紀(jì)心血管領(lǐng)域攻克的最后戰(zhàn)場(chǎng)。

    一、心力衰竭治療的歷史沿革

    從上世紀(jì)50年代起，心衰的治療方向主要針對(duì)血流動(dòng)力學(xué)異常，包括應(yīng)用洋地黃增強(qiáng)心肌收縮力、利尿劑改善水腫狀態(tài)及血管擴(kuò)張劑降低心臟前后負(fù)荷。上述“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”方案有著良好的短期效應(yīng)，是心衰治療歷史上的突破成就。

    在此基礎(chǔ)上，70年代末又發(fā)展了兼有外周血管擴(kuò)張作用的正性松弛藥包括β受體激動(dòng)劑和磷酸二酯酶抑制劑，然而結(jié)果卻表明這類(lèi)藥物雖在短期內(nèi)可產(chǎn)生即刻的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，但長(zhǎng)期治療時(shí)卻增加病死率和心衰患病率，某些藥物還導(dǎo)致心律失常和猝死增加。

    隨著研究的進(jìn)展及對(duì)心衰疾病認(rèn)識(shí)的深入，90年代以來(lái)慢性心衰的治療方式已有重大的轉(zhuǎn)變，從旨在改善短期血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)期的修復(fù)性策略，以改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)；從采用“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”藥物轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌抑制劑，并積極應(yīng)用非藥物的器械治療。心衰的治療目標(biāo)不僅僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量，更重要的是針對(duì)心肌重構(gòu)的機(jī)制，防止和延緩心肌重構(gòu)的發(fā)展，從而降低心衰的住院率和死亡率。

    二、心力衰竭治療的現(xiàn)狀與研究進(jìn)展

    目前，慢性心衰的標(biāo)準(zhǔn)或常規(guī)藥物治療包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑。然而，為了更有效地治療心衰、逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)、提高患者的生存率，新型藥物研究也在不斷深入探索中。近幾年，已有若干新藥相繼問(wèn)世，并進(jìn)行了眾多大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，為心衰的藥物治療帶來(lái)了新的選擇。在新出版的各國(guó)指南中，有些新型抗心衰藥物得到指南推薦，應(yīng)用于臨床；有些則正在積累更多證據(jù)、有些藥物經(jīng)臨床證實(shí)，未獲指南推薦。

    1、已獲指南推薦治療藥物

    （1）伊伐布雷定

    一種選擇性If通道抑制劑，通過(guò)與竇房結(jié)If通道蛋白結(jié)合從而減慢電沖動(dòng)發(fā)放頻率從而降低心律。由于心律減緩，舒張期延長(zhǎng)，冠脈血流量增加，可產(chǎn)生抗心絞痛和改善心肌缺血的作用。SHIFT研究顯示，伊伐布雷定組的一級(jí)終點(diǎn)事件、死亡率及再住院率均較安慰劑組顯著降低，且嚴(yán)重不良反應(yīng)少，該研究首次證實(shí)加強(qiáng)心律控制可使心衰患者獲益。該藥適用于竇性心律的收縮性心衰患者，在使用了ACEI或ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑，已達(dá)到推薦劑量或最大耐受劑量，心律仍然≥70次/分，并持續(xù)有癥狀（NYHA Ⅱ-Ⅳ級(jí)），可加用伊伐布雷定（Ⅱa類(lèi)，B級(jí)）。不能耐受β受體阻滯劑、心律≥70次/分的有癥狀患者，也可代之使用伊伐布雷定（Ⅱb類(lèi)，C級(jí)）。

    （2）奈西立肽

    又稱(chēng)重組人B型利鈉肽，是一種近年剛應(yīng)用于急性心衰治療的血管擴(kuò)張劑，屬內(nèi)源性激素物質(zhì)，與人體內(nèi)產(chǎn)生的BNP完全相同。奈西立肽通過(guò)與血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞上的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶受體結(jié)合，使第二信使cGMP水平升高而發(fā)揮其生理學(xué)效應(yīng)。奈西立肽可擴(kuò)張靜脈和動(dòng)脈從而降低前、后負(fù)荷，在無(wú)直接正性肌力作用情況下增加心輸出量；同時(shí)可促進(jìn)鈉的排泄，有一定的利尿作用；抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)，阻滯急性心衰演變中的惡性循環(huán)。推薦用法及劑量首劑2μg/kg靜注，繼以0.01μg/（kg?min）靜滴維持，根據(jù)血壓和癥狀調(diào)整用量，維持收縮壓在110mmHg以上。

    （3）左西孟旦

    作為鈣增敏劑通過(guò)不同于傳統(tǒng)的正性肌力藥物的作用機(jī)制改善心功能，增強(qiáng)心肌收縮力的同時(shí)不增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度、心律和心肌氧耗，對(duì)心肌氧供需失衡而需要正性肌力藥物支持的患者有益。通過(guò)結(jié)合于心肌細(xì)胞上的肌鈣蛋白C促進(jìn)心肌收縮，還通過(guò)介導(dǎo)ATP敏感的鉀通道而發(fā)揮血管舒張作用和輕度抑制磷酸二酯酶的效應(yīng)。其正性肌力作用***于β腎上腺素能**，可用于正接受β受體阻滯劑治療的患者。左西孟旦不易導(dǎo)致惡性心律失常，不影響心室舒張功能，不增加患者遠(yuǎn)期死亡率。左西孟旦推薦用法及劑量為10分鐘內(nèi)給予12?g/kg負(fù)荷量，繼之以0.1?g/kg/min維持，劑量調(diào)整范圍0.05-0.2?g/kg/min.對(duì)于收縮壓<100mm Hg的患者，不需要負(fù)荷劑量，可直接用維持劑量，以防止發(fā)生低血壓。應(yīng)用時(shí)需監(jiān)測(cè)血壓和心電圖，以避免血壓過(guò)低和心律失常的發(fā)生。

    （4）托伐普坦

    選擇性精氨酸血管加壓素V2受體拮抗劑，能阻止精氨酸血管加壓素與腎單位遠(yuǎn)端的V2受體結(jié)合，產(chǎn)生排水利尿作用而無(wú)電解質(zhì)喪失。在心衰模型中，托伐普坦只表現(xiàn)出排水利尿作用，不激活交感神經(jīng)和RAAS系統(tǒng)，顯著降低心臟前負(fù)荷，而對(duì)后負(fù)荷和腎功能無(wú)影響。推薦用于充血性心衰、常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者，可顯著改善充血相關(guān)癥狀，且無(wú)明顯短期和長(zhǎng)期不良反應(yīng)。EVEREST結(jié)果顯示，該藥可快速有效降低體重，并在整個(gè)研究期維持腎功能正常，對(duì)長(zhǎng)期死亡率和心衰相關(guān)患病率無(wú)不良影響。對(duì)心衰伴低鈉的患者能降低心血管病所致死亡率。建議劑量為15mg/日開(kāi)始，療效欠佳者逐漸加量為30mg/日，最大至60mg/日。

    2、未被指南推薦的新藥或標(biāo)志物

    （1）阿利吉侖

    選擇性腎素抑制劑阿利吉侖作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)的初始環(huán)節(jié)，阻斷血管緊張素原裂解為血管緊張素Ⅰ，能顯著而持久地降低血漿腎素活性，降低血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ的水平，擴(kuò)張血管。在心衰治療中，阿利吉侖是否有類(lèi)似ACEI或ARB的作用，目前仍缺乏證據(jù)有待探討，目前不推薦其作為ACEI/ARB的替代物使用。晚近發(fā)表的ASTRONAUT研究顯示經(jīng)住院治療穩(wěn)定的心衰患者，出院后一周于心衰用藥基礎(chǔ)上加用阿利吉侖，結(jié)果顯示6個(gè)月時(shí)主要研究終點(diǎn)包括心血管事件、死亡或再住院率沒(méi)有顯著性差異；12月時(shí)結(jié)果也無(wú)明顯不同。

    （2）松弛素

    一種雙鏈蛋白質(zhì)，其結(jié)構(gòu)特征與胰島素類(lèi)似，心臟和血管是其靶器官。在充血性心力衰竭患者的心房和心室肌中，松弛素可持續(xù)高表達(dá)，循環(huán)血中松弛素的水平與心功能障礙的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。松弛素作用機(jī)制包括通過(guò)加強(qiáng)NO依賴(lài)的舒張效應(yīng)降低血管張力從而拮抗幾種縮血管物質(zhì)的作用；通過(guò)其中樞效應(yīng)影響機(jī)體的攝水以及其對(duì)腎功能的調(diào)節(jié)作用維持血容量平衡；參與脈管系統(tǒng)的重塑。動(dòng)物及臨床研究表明它可產(chǎn)生有益的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)和腎臟效應(yīng)，主要得益于其血管擴(kuò)張作用，因而在急性心力衰竭中可能發(fā)揮治療作用。pre-RELAX-AHF研究表明松弛素可有效改善癥狀和臨床預(yù)后，且不良反應(yīng)或副作用與安慰劑組無(wú)顯著差異。RELAX-AHF研究顯示在急性心力衰竭的治療中，與安慰劑組相比，松弛素可緩解呼吸困難，改善其他臨床轉(zhuǎn)歸，但對(duì)再次住院無(wú)影響。治療180天后死亡率風(fēng)險(xiǎn)降低37%,兩組患者所有不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率及其類(lèi)型基本類(lèi)似。

    （3）他汀類(lèi)

    兩項(xiàng)最近的試驗(yàn)評(píng)估了他汀類(lèi)治療慢性心衰的療效，均為中性結(jié)果，目前不推薦此類(lèi)藥用于治療心衰。但如慢性心衰患者的病因或基礎(chǔ)疾病為冠心病，戓伴其他狀況而需要常規(guī)和長(zhǎng)期應(yīng)用他汀類(lèi)藥，仍是可以的。

    三、心衰治療的瓶頸與突破

    從目前來(lái)看，盡管各種新型藥物相關(guān)研究結(jié)果不斷發(fā)表，但除ACEI、ARB、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑以外，至今尚無(wú)突破性進(jìn)展。如何尋找心衰治療的新靶點(diǎn)是目前迫切需要解決的問(wèn)題。