作者：徐澤寬

    美國**綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）系由25 個世界知名的癌癥中心所組成的一個非營利聯(lián)盟組織，每年發(fā)布各種惡性腫瘤的臨床實踐指南，得到了全球臨床醫(yī)師的廣泛認可和遵循。2015 年1月，NCCN發(fā)布了2015 年V1 版《NCCN 胃癌臨床實踐指南》（以下簡稱《指南》），《指南》的更新內(nèi)容主要通過Pubmed 數(shù)據(jù)庫檢索2013年6月27日至2014年6月27日收錄的關(guān)于人類胃癌的英文文獻，從檢索結(jié)果中選擇Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期臨床試驗和治療指南、隨機對照試驗、Meta分析、系統(tǒng)綜述及效度研究等文獻。引進了新的臨床證據(jù)和標準，對《指南》進行修訂。

    2015 年版《指南》在內(nèi)容上基本與前幾版保持一致，但新版《指南》重點突出了個體化治療和系統(tǒng)化治療的模式，主要表現(xiàn)在以下幾個方面：（1）將舊版《指南》的“身體狀況差，不能耐受手術(shù)的病人（medically unfit）”更名為“不適合外科手術(shù)的病人（non-surgical candidate）”,包含了“不能耐受手術(shù)病人”和“能耐受手術(shù)但不愿手術(shù)病人”.此類病人的重新分類，使臨床治療更具人性化，充分尊重病人個人意愿，體現(xiàn)了個體化的治療模式；（2）對于不可切除的進展期胃癌、局部復發(fā)或存在遠處轉(zhuǎn)移的病人，把舊版《指南》中姑息性治療方案中的“化學治療”更改為“系統(tǒng)治療”,系統(tǒng)治療包含了術(shù)前新輔助放化療、手術(shù)治療及術(shù)后放化療等一系列的治療，這一名稱的更改體現(xiàn)了綜合治療的模式；（3）在既往遺傳風險評估的基礎(chǔ)上大幅度修改了高風險綜合征的評估標準，同時新增加了“腫瘤風險評估”和“遺傳學咨詢”的內(nèi)容，這兩部分內(nèi)容的修訂為腫瘤的個體化治療提供了理論基礎(chǔ)，同時也強調(diào)在人群中進行健康教育，努力做到胃癌的“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”,提高全民預防腫瘤的意識，逐步降低進展期胃癌的發(fā)病率。

    本文對比2014 年版《指南》，主要介紹2015 年版《指南》具體內(nèi)容上的修訂并做解讀。

    2015 年版《指南》仍推薦外科手術(shù)是早期胃癌的主要治療方法。術(shù)前應用CT 掃描（胸部、腹部和盆腔）對病變范圍進行臨床分期，可聯(lián)合或不聯(lián)合內(nèi)鏡超聲（EUS）。手術(shù)的首要目的是達到切緣陰性的完全切除（R0 切除），腫瘤的完整切除需要有足夠切緣（≥ 4 cm）。遠端胃癌首選胃次全切除術(shù)，這種手術(shù)治療的預后與全胃切除術(shù)相似，但并發(fā)癥顯著減少[1].近端胃切除術(shù)和全胃切除術(shù)均適用于近端胃癌，但術(shù)后通常發(fā)生營養(yǎng)障礙。關(guān)于淋巴結(jié)的清掃，在亞洲，胃切除術(shù)聯(lián)合D2 淋巴結(jié)清掃術(shù)是根治性胃癌的標準術(shù)式；而在歐美國家，D2 淋巴結(jié)清掃術(shù)僅作為推薦但并非必須?，F(xiàn)已達成普遍共識認為淋巴結(jié)的清掃數(shù)需達到15 枚或者更多，這樣才有利于腫瘤分期?！吨改稀凡煌扑]行預防性的脾切除及胰腺切除聯(lián)合D2 淋巴結(jié)清掃術(shù)，只有當脾門受侵犯時才行脾切除術(shù)。隨著手術(shù)設(shè)備的改進及手術(shù)技能的提高，腹腔鏡胃癌根治術(shù)得到廣泛開展。但腹腔鏡下實施胃癌根治術(shù)仍然存在爭議。2015 版《指南》對這一問題仍未作出明確建議，仍然需要大規(guī)模的隨機臨床研究明確該手術(shù)方式的可行性及安全性。

    對于R0 切除術(shù)后T2N0 的病人，新版《指南》推薦定期觀察或?qū)Σ糠植∪讼冉o予5-FU±甲酰四氫葉酸或卡培他濱，再輔以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的放化療，最后以5-FU±甲酰四氫葉酸或卡培他濱治療。部分病人是指具有高風險的胃癌病人，包括：腫瘤分化程度差、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯，還包括2015 年版《指南》新增的“<50 歲未進行D2 根治術(shù)的病人”.對于R0 切除術(shù)后T2N0 的病人，2015 版《指南》還新增：“D2 根治術(shù)后病人，化療可作為一種選擇”.

    2015 年版《指南》在外科手術(shù)治療上重新規(guī)范了“不可根治性切除的標準”:（1）局域進展期胃癌，影像學檢查高度懷疑或經(jīng)活檢證實的腫瘤侵犯腸系膜根部淋巴結(jié)或腹主動脈旁淋巴結(jié)；腫瘤侵犯或包繞主要大血管（脾血管除外）。（2）遠處轉(zhuǎn)移或腹膜種植（包括腹水脫落細胞陽性）。

    2015 年版《指南》去除“淋巴結(jié)第3 站和第4 站（N3、N4）”的概念，因為在2015年版《指南》中把遠處的陽性淋巴結(jié)（N3和N4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）認為是腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移，不屬于局域進展的范疇。Lee 等[2]的研究認為，胃癌病人肝十二指腸淋巴結(jié)群不應屬于遠處轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)群。研究發(fā)現(xiàn)有肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但沒有其他遠處轉(zhuǎn)移的病人5 年存活率遠遠高于Ⅳ期胃癌病人，同時發(fā)現(xiàn)有肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅰ——Ⅲ期病人與沒有肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅲ期病人相比，兩者在5 年存活率上沒有顯著差別。

    2 胃癌遺傳風險評估

    2.1 修改了高風險綜合征的評估標準包括以下內(nèi)容[3]:

    （1）在家族中有相關(guān)胃癌基因的突變。（2）有1 名<40 歲的家族成員診斷為胃癌。（3）在一級或二級親屬中有2 名家族成員診斷為胃癌，其中有1 名<50 歲。（4）在一級或二級親屬中有3 名家族成員（不考慮年齡）診斷為胃癌。（5）有1 名<50歲的家族成員同時診斷為胃癌和乳腺癌。（6）有1 名家族成員診斷為胃癌，同時在一級或二級親屬中又有1 名診斷為乳腺癌，其中1 名<50 歲。

    2.2 新增加“腫瘤風險評估”和“遺傳學咨詢” 在評估和咨詢過程中應詳細詢問以下內(nèi)容：（1）詳細的家族史。（2）詳細的病史及手術(shù)史。（3）直接檢測相關(guān)基因的表達。（4）社會心理的評估及支持。（5）風險咨詢。（6）進行相關(guān)疾病知識的教育。（7）基因測試的結(jié)論。（8）知情同意。

    2.3 將“家族**肉?。‵AP）”列為可增加胃癌風險相關(guān)的遺傳性癌癥易感綜合征之一FAP 是一種常染色體顯性遺傳病，本病特點是結(jié)直腸內(nèi)出現(xiàn)大量的腺瘤樣息肉，這種息肉在35——40 歲時可進展為結(jié)直腸癌。FAP 的息肉在結(jié)直腸外表現(xiàn)主要分布在胃、十二指腸及十二指腸壺腹部等上消化道[4].胃息肉大約90%為良性非腺瘤樣胃底腺樣息肉，這些病人中大約有50%的病人合并有FAP,然而胃息肉中有10%是胃腺瘤樣息肉，最終會演變成為胃癌。這種演變過程常見于亞洲的FAP 病人。有文獻報道亞洲患有FAP的病人發(fā)生胃癌的風險是正常人的3 倍，但是西方國家FAP的病人沒有類似的胃癌高風險[4].

    沒有明確的證據(jù)支持胃息肉病人需要進行FAP 的篩查。但是，由于FAP 病人會增加發(fā)生十二指腸癌風險，所以，行十二指腸鏡檢查的同時可行胃檢查。如果可行的話，在胃內(nèi)發(fā)現(xiàn)胃腺瘤樣息肉或非胃底腺樣息肉時，可在內(nèi)鏡下對胃息肉進行處理。如果病人胃息肉不能在內(nèi)鏡下處理且經(jīng)活檢證實為高度異型增生（HGD）或浸潤性癌，這類病人應該行胃切除術(shù)[5].內(nèi)鏡應作為監(jiān)測和處理胃息肉病變的一種方法。

    3 全身系統(tǒng)性治療

    2015 年版《指南》對于全身治療的原則刪除了以下內(nèi)容：（1）對于局限性食管胃或胃賁門腺癌，應首選術(shù)前化放療；（2）術(shù)前化療作為系統(tǒng)治療的一個可選方案，但不作為首選。

    2015 年版《指南》對于局部進展期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療方案部分進行了修改。

    3.1 一線治療方案“氟尿嘧啶聯(lián)合伊立替康”治療，證據(jù)水平從2A 級升至為1 級?；贕uimbaud 等[6]的Ⅲ期的隨機開放的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，“氟尿嘧啶聯(lián)合伊立替康（FOLFIRI）”方案對于進展期胃癌和進展期食管胃結(jié)合部腫瘤在治療失敗時間（TTF）上明顯優(yōu)于“表柔比星+順鉑+卡培他濱（ECX）”（P =0.008），中位無進展生存期（PFS）、中位生存期（OS）和客觀反應率兩組之間差異無統(tǒng)計學意義。FOLFIRI 方案具有更好的耐受性。新版《指南》推薦的使用劑量：伊立替康180 mg/m2,靜脈注射，第1 天給藥，甲酰四氫葉酸400 mg/m2 靜脈注射，第1 天給藥，氟尿嘧啶400 mg/m2,快速靜脈輸注，第1 天給藥；氟尿嘧啶1200 mg/（m2·d），在治療第1 天和第2 天持續(xù)靜脈滴注，以上治療14 d 為1 個周期[6].

    3.2 二線治療方案《指南》把“雷莫蘆單抗+紫杉醇”作為首選方案進行推薦，證據(jù)水平為1 級。雷莫蘆單克隆抗體IgG1 作用靶點為血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2），能阻止配體結(jié)合和受體介導的血管內(nèi)皮細胞信號通路的激活[7].Wilke 等[8]發(fā)表的隨機對照雙盲的Ⅲ期臨床試驗（**NBOW）發(fā)現(xiàn)，“雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇”與“安慰劑聯(lián)合紫杉醇”相比，可顯著延長中位生存時間（9.6 個月vs 7.4個月，P=0.017），認為其能成為一個治療晚期胃癌的新二線方案。2015 年版《指南》推薦的使用劑量：雷莫蘆單抗8 mg/kg,靜脈注射，第1 天和第15 天給藥，紫杉醇80 mg/m2靜脈注射，第1、8、15 天給藥，以上治療28d 為1個周期[8].

    3.3 對于二線治療方案中的單藥治療方案包括多西紫杉醇、紫杉醇、伊立替康，證據(jù)水平從2A 級升至為1 級。

    Ford 等[9]發(fā)表的Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，當食管胃腺癌對鉑和氟尿嘧啶產(chǎn)生耐藥性時，單藥多西紫杉醇可作為食管胃腺癌的一個有效的二線治療方案。研究顯示，與84 例僅接受最佳支持治療的病人相比，84 例接受多西他賽治療的病人的總生存期顯著延長（5.2 個月vs. 3.6 個月）。而且本項研究還顯示，接受多西他賽二線化療者的生活質(zhì)量優(yōu)于不接受二線化療者。2015 年版《指南》推薦的使用劑量：多西紫杉醇75——100 mg/m2,靜脈注射，第1 天給藥，21 d 為1個周期。

    Hironaka 等[10]發(fā)表的Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，紫杉醇與伊立替康在晚期胃癌二線治療中，中位總生存期（OS）、中位無進展生存期（PFS）和客觀反應率等方面兩者之間的差異無統(tǒng)計學意義，毒副反應可耐受。認為兩種單藥都是晚期胃癌的合理的二線治療方案。2015 年版《指南》推薦的使用方法和劑量：（1）紫杉醇135——250 mg/m2,靜脈注射，第1天給藥，21 d 為1 個周期；（2）紫杉醇80 mg/m2,靜脈注射，第1、8、15 天給藥，28 d 為1 個周期。

    Sym 等[11]發(fā)表的Ⅱ 期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，伊立替康（CPT-11）單藥作為二線化療藥治療進展期胃癌，其有效性及耐受性與伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸（mFOLFIRI）相似。Thuss-Patience 等[12]發(fā)表的Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，伊立替康在治療轉(zhuǎn)移性或進展期食管胃結(jié)合部腺癌或胃腺癌中，與“最佳支持治療”相比，其能延長總的生存期。2015年版《指南》推薦的使用方法和劑量：（1）伊立替康250——350 mg/m2,靜脈注射，第1 天給藥，21 d 為1 個周期；（2）伊立替康150——180 mg/m2,靜脈注射，第1 天給藥，14 d 為1 個周期；（3）伊立替康125 mg/m2,靜脈注射，第1 天和第8 天給藥，21 d 為1 個周期。

    4 放療

    放療（術(shù)前、術(shù)后或姑息性放療）是胃癌綜合治療的一部分。胃癌術(shù)前放化療的臨床價值目前尚不清楚，有待進行更大規(guī)模的前瞻性隨機臨床試驗加以明確。

    2015 年版《指南》修改了以下內(nèi)容：（1）增加了PET 作為治療前后的腫瘤應答的評估方法。2015 年版《指南》在放療的治療原則中提到，對于胃癌病人進行放療前應盡可能明確腫瘤靶體積（target volume），所以，2015 年版《指南》中增加了PET 檢查方法。（2）修改了放療時對正常組織放療劑量的**。①治療計劃中必須減少不必要的放療耐受劑量對正常組織的損傷。肝臟：平均接受劑量≤25Gy,如60%體積的肝臟接受放療劑量<30Gy;腎臟：一側(cè)腎臟的2/3體積<20Gy;脊髓<45Gy;心臟的1/3 體積<40Gy,盡量使左心室的劑量降到最低；肺放射體積與劑量應降到最低。②普遍認為，在實際的臨床治療中可適當超過《指南》推薦的放療劑量。（3）在治療劑量中增加了“對切緣陽性的病人應增加放療劑量使其能增加陽性切緣部位的放射劑量”.《指南》增加的內(nèi)容只是作為專家推薦，證據(jù)級別為2A,所以該結(jié)論還需要有高質(zhì)量的臨床證據(jù)來證實。

    隨著近幾年生物醫(yī)學及醫(yī)療設(shè)備和技術(shù)的進步，治療指南也從最初的大眾化治療方式逐漸演變成現(xiàn)在的個體化治療模式，從以往單一的手術(shù)治療到現(xiàn)今的系統(tǒng)化治療，這些治療方式的改變提高了胃癌病人的存活率。我國胃癌的發(fā)病率高于世界其他國家，進展期胃癌所占比例最大，面對這一現(xiàn)狀，我們不但要學習歐美及日本在胃癌診療上的先進理念，同時迫切需要根據(jù)我國實際情況獲得的高水平的循證醫(yī)學證據(jù)來制定我國胃癌的治療規(guī)范與指南，指導臨床醫(yī)生進行胃癌診治。

    摘自：中國實用外科雜志2015年5月第35卷第5期