作者：中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科 周暉 盧淮武 彭永排 林仲秋

   在世界范圍內(nèi)，宮頸癌是女性第4位常見的惡性腫瘤。2012年，全球全年發(fā)生宮頸癌528 000例，年死亡數(shù)為266 000例。85%宮頸癌發(fā)生于發(fā)展中國家，并且在這些國家宮頸癌居癌癥死因的首位。2014年美國大約有12 360例新發(fā)的宮頸癌病例，4 020例死亡。盡管美國婦女宮頸癌的發(fā)病率不斷下降，但宮頸癌仍是一個(gè)主要的世界性健康問題。

    最近美國**綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)公布了《2015年NCCN宮頸癌臨床實(shí)踐指南》，該指南的診治建議適用于鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和腺鱗癌，其他類型的宮頸癌不在本指南的范圍。醫(yī)脈通轉(zhuǎn)載了該指南的解讀中宮頸癌的化療及各期宮頸癌的初始治療方法等部分，以饗讀者。

   1 新版本的主要更新

    （1）新增拓?fù)涮婵?、紫杉醇、貝伐單抗為?fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線化療方案。 （2）新增中危因素（即腫瘤較大、侵犯宮頸間質(zhì)、淋巴脈管間隙陽性）患者術(shù)后加用盆腔外照射放療的適應(yīng)癥。間質(zhì)浸潤分淺、中、深1/3,腫瘤大小根據(jù)觸診實(shí)際直徑區(qū)分。（3）對不保留生育功能ⅠA1期錐切切緣陽性 的處理更加明確，需區(qū)分切緣的病理性質(zhì)。切緣陽性為宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）者建議行筋膜外全子宮切除術(shù)。切緣為癌者建議直接行改良廣泛性子宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。也可再次錐確切定浸潤深度，然后選擇進(jìn)一步處理。（4）手術(shù)類型原來采用Piver分型，現(xiàn)采用QM 分型：即簡單-筋膜外子宮切除術(shù)（Ⅰ型）修改為A 型 ,改良廣泛性子宮切除術(shù)（Ⅱ型）修改為B型，廣泛性子宮切除術(shù)（Ⅲ型）修改為C型。

    2 分期

    仍采用 FIGO 2009 臨床分期。淋巴脈管間隙侵犯（LVSI）并不改變FIGO的分期。MRI、CT或聯(lián)合PET-CT有助于制定治療計(jì)劃，但不改變原來的分期。手術(shù)分期尚未引入分期中。臨床檢查包括病史、體檢、宮頸活檢或錐切、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（包括 血小板）和肝腎功能。懷疑膀胱或直腸侵犯時(shí)應(yīng)用膀胱鏡或直腸鏡。

    5 宮頸癌的化療原則

    宮頸癌的全身化療適用于轉(zhuǎn)移病例及復(fù)發(fā)病例、不適合放療或手術(shù)者。

    5.1 一線聯(lián)合化療

    聯(lián)合化療如順鉑、紫杉醇、貝伐單抗（1類），順鉑、紫杉醇（1類），順鉑、拓?fù)涮婵?（2A 類），已廣泛用于臨床研究。GOG 169進(jìn)行了順鉑、紫杉醇和順鉑相比較，前者優(yōu)于順鉑單藥。 GOG 179針對順鉑、拓?fù)涮婵蹬c順鉑單藥比較。拓?fù)涮婵到M合方案被證明優(yōu)于順鉑單藥。美國食品 和藥物管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)順鉑、拓?fù)涮婵涤糜谕砥趯m頸癌。順鉑、紫杉醇或卡鉑、紫杉醇治療方 案因毒性較低更易于管理。GOG 204對4種順鉑雙藥方案（順鉑、紫杉醇，順鉑、拓樸替康，順鉑、吉西他濱，順鉑、長春瑞濱）進(jìn)行了比較認(rèn)為，順鉑、紫杉醇優(yōu)于其他方案。而且血小板減少癥和貧血癥發(fā)生率更低。

    GOG 240研究了含貝伐單抗的聯(lián)合化療方案（順鉑、紫杉醇、貝伐單抗或拓樸替康、紫杉醇、貝伐單抗）。接受貝伐單抗的患者總生存期改善 （17.0 個(gè)月 vs.13.3 月，P=0.004）。而拓樸替康、紫杉醇（2A類）未顯示出優(yōu)于順鉑、紫杉醇。雖然貝伐單抗導(dǎo)致了更高的毒性（例如，高血壓，血栓栓 塞事件和胃腸瘺），但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。FDA最近批準(zhǔn)貝伐單抗與紫杉醇和順鉑或拓?fù)涮婵岛嫌弥委煶掷m(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性子宮頸癌。

    初步數(shù)據(jù)表明，卡鉑、紫杉醇（2A類）較順鉑、 紫杉醇用于轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性宮頸癌療效相當(dāng)而且提高耐受性，便于毒性反應(yīng)的管理。毒性低的卡鉑為基礎(chǔ)的方案似乎是一個(gè)同樣有效的、替代順鉑為基礎(chǔ)用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的方案。

    5.2 單藥

    順鉑是最有效的化療單藥，被推薦作為一線單藥化療治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。 對于無法接受手術(shù)或者放射治療的復(fù)發(fā)患者，單藥順鉑、卡鉑或紫杉醇姑息化療都是合理的治療方法。其他已被證實(shí)有效或能延長無進(jìn)展生存期（PFS）可用于二線治療的藥物包括：貝伐單抗、多西他賽、氟尿嘧啶（5-FU）、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、 伊立替康、絲裂霉素、拓樸替康、培美曲塞（3級證據(jù)）和長春瑞濱（3級證據(jù)）。其他藥物如疫苗及靶向治療療效尚不確切。

    6  各期宮頸癌的初始治療方法

    6.1 ⅠA1 期無淋巴脈管間隙浸潤

    建議錐切。保留生育功能者如錐切切緣陰性（標(biāo)本最好整塊 切除，病灶邊緣距離切緣>3mm），術(shù)后隨訪觀察。如切緣陽性，再次錐切或行廣泛性宮頸切除術(shù)。不保留生育功能者切緣陰性并有手術(shù)者禁忌證，可觀察隨訪。切緣陰性無手術(shù)禁忌證者建議行筋 膜外子宮切除術(shù)。切緣陽性為CIN者，行筋膜外全子宮切除術(shù)，切緣為癌者建議行改良廣泛性子宮 切除+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)（證據(jù)等級為2B），可考慮行前哨淋巴結(jié)顯影（證據(jù)等級為2B）。也可考慮重 復(fù)錐切以明確浸潤深度。

    6.2 ⅠA1 期伴淋巴脈管間隙浸潤和ⅠA2 期

    保留生育功能者推薦：（1）廣泛性宮頸切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除±主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣（證據(jù)等級為 2B）?？煽紤]行前哨淋巴結(jié)顯影（證據(jù)等級為 2B）。（2）也可以行錐切+盆腔淋巴結(jié)切除±主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣（證據(jù)等級為2B）?？煽紤]行前哨淋 巴結(jié)顯影（證據(jù)等級為2B）。切緣陰性者（標(biāo)本最好整塊切除，病灶邊緣距離切緣>3mm），術(shù)后隨訪觀察。切緣陽性者，再次錐切或行廣泛性宮頸切除術(shù)。

    行保留生育功能術(shù)后患者如有持續(xù)性人** 瘤病毒（HPV）感染或持續(xù)性不正常**細(xì)胞學(xué)涂片，或者要求手術(shù)切除子宮者，在完成生育之后可考慮切除子宮和**上段。

    不保留生育功能者可選擇：（1）改良廣泛性子 宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)±主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣（證據(jù)等級為2B）。可考慮行前哨淋巴結(jié)顯影（證 據(jù)等級為2B）。（2）盆腔放療+近距離放療（A 點(diǎn)劑 量為70——80 Gy）。

    6.3 ⅠB1 和ⅡA1 期

    需要保留生育功能的ⅠB1 期鱗癌患者，推薦行廣泛性宮頸切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除±主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣?？煽紤]行前哨淋 巴結(jié)顯影（證據(jù)等級為2B）。原則上推薦選擇腫瘤 直徑≤2cm者，并可選擇經(jīng)**行廣泛性宮頸切除術(shù)。腫瘤直徑2——4cm者，應(yīng)行經(jīng)腹或經(jīng)腹腔鏡、機(jī)器人輔助腹腔鏡的廣泛性宮頸切除術(shù)。宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌及腺癌不適合保留生育功能。

    不保留生育功能者可選擇：（1）廣泛性子宮切 除+盆腔淋巴結(jié)切除±主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣（1 級證據(jù)）?？煽紤]行前哨淋巴結(jié)顯影（證據(jù)等級為2B）。（2）盆腔放療+**近距離放療（A 點(diǎn)總劑量 80——85 Gy）±順鉑為基礎(chǔ)的同期化療。

    6.4 ⅠB2 和ⅡA2 期 可選擇：（1）盆腔放療+順鉑同 期化療+**近距離放療，A 點(diǎn)劑量≥85 Gy（1 級證 據(jù)）。（2）廣泛性子宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除±主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣（2B 級證據(jù)）。（3）盆腔放療+順鉑同期化療+近距離放療，A 點(diǎn)劑量75——80 Gy,放療結(jié)束后行輔助性子宮切除術(shù)（3 級證據(jù)）。以上3種推薦中，最合適的方案是同期放化療。第3種選 擇同期放化療之后進(jìn)行輔助性子宮切除術(shù)可減少盆腔復(fù)發(fā)、不改善總生存率，但卻增加并發(fā)癥。故只適用于放療結(jié)束后仍有腫瘤殘留的患者。

    6.5 ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅣA 及部分ⅠB2 和ⅡA2 期 可選擇手術(shù)分期，也可先進(jìn)行 CT、MRI、PET 等影 像學(xué)評估。

    選擇先行影像學(xué)檢查者，若影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可行盆腔放療+順鉑同期化療+**近 距離放療；影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腫大淋巴結(jié)可考慮穿刺活檢。若盆腔淋巴結(jié)陽性且主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陰性時(shí)，可選擇：（1）盆腔放療+**近距離放療+順鉑同期化療（1級證據(jù)）±主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)放療。（2）腹膜外或腹腔鏡淋巴結(jié)切除術(shù)，當(dāng)主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陰性時(shí)，行盆腔放療+**近距離放療+順鉑同期化療（化療為1級證據(jù)）；主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陽性者，可行延伸野放療+**近距離放療+順鉑同期化療。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)合主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)均陽性時(shí)，可考慮行腹膜后或腹腔鏡淋巴結(jié)切除術(shù)，術(shù)后延伸野放療+順鉑同期化療+**近距 離放療。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，若有臨床指征可在可疑處活檢證實(shí)轉(zhuǎn)移，然后進(jìn)行全身 治療±個(gè)體放化療。

    手術(shù)分期是指先通過腹膜外或腹腔鏡下淋巴結(jié)切除術(shù)（均為 2B 級證據(jù)），若淋巴結(jié)陰性，可采用盆腔放療+含順鉑同期化療+**近距離放療（化療為1級證據(jù)）。若淋巴結(jié)陽性，應(yīng)根據(jù)陽性淋巴結(jié)所處的位置做進(jìn)一步處理：（1）盆腔淋巴結(jié)陽 性但主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陰性者，可行盆腔放療+含順鉑同期化療+**近距離放療（1 級證據(jù)）。（2）主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陽性者，可先行影像學(xué)檢查，確定無其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，行延伸野放療+含順鉑同期化療+ **近距離放療。如果有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在可疑處活檢，活檢陰性時(shí)行延伸野放療+順鉑同期化療+**近距離放療，活檢陽性者行全身治療±個(gè)體放化療。

    6.6 術(shù)后輔助治療 輔助治療取決于手術(shù)發(fā)現(xiàn)及分期。

    沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤及切緣陰性者，可以觀察或確定術(shù)后是否存在中危因素增加盆腔放療（1 級證據(jù)）±順鉑同期化療（化療為2B級證 據(jù)）。中危因素采用“Sedlis標(biāo)準(zhǔn)”,見表3.該標(biāo)準(zhǔn) 是2015指南新增內(nèi)容，明確了以往模糊不清的中危因素術(shù)后放療指征，對今后的臨床選擇有較大的指導(dǎo)意義。淋巴結(jié)陽性、切緣陽性和宮旁浸潤被認(rèn)為是 “高危因素”.具備任何一個(gè)“高危因素”均推薦術(shù)后補(bǔ)充盆腔放療+順鉑同期化療（1級證據(jù)）±** 近距離放療。**切緣陽性者，**近距離放療可以增加療效。   

    主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陽性者，可行胸部CT或PET如無其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，行主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)放療+順鉑同期化療+盆腔放療±**近距離放療；如合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可先在可疑處活檢，活檢陰性者行主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)放療+順鉑同期化療+盆腔放療±**近 距離放療，活檢陽性者則采用全身治療±個(gè)體放化療。

    最近的數(shù)據(jù)表明，早期宮頸癌患者進(jìn)行前哨 淋巴結(jié)檢測有助于減少盆腔淋巴切除術(shù)。但NCCN認(rèn)為該技術(shù)作為常規(guī)尚未成熟，還需要進(jìn)行大的前瞻性臨床研究。

    6.7 意外發(fā)現(xiàn)的宮頸癌的治療

    意外發(fā)現(xiàn)的宮頸 癌是指單純筋膜外子宮切除術(shù)后意外發(fā)現(xiàn)的浸潤性宮頸癌。對這些病例的處理包括病史、體格檢查、血常規(guī)（含血小板）和肝腎功能檢測?？蛇x擇 的影像學(xué)檢查包括胸片、CT和PET-CT,如有指征做MRI.對于ⅠB1 期或更小的腫瘤，不需常規(guī)進(jìn)行影像學(xué)檢查。

    對于無淋巴脈管間隙浸潤的ⅠA1期患者，可隨訪監(jiān)測。對于有淋巴脈管間隙浸潤的ⅠA1期或 ⅠA2期或更高期別的腫瘤，如果切緣陽性、影像學(xué)檢查陰性，建議行盆腔放療+含順鉑同期化療±個(gè)體化近距離放療。切緣和影像學(xué)檢查均陰性并無 高危和中危因素者，可選擇：（1）盆腔放療±含順鉑的同期化療+**近距離放療。（2）宮旁廣泛切除、 **上段切除+盆腔淋巴結(jié)切除±腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣。如果有中危因素（如原發(fā)腫瘤大、深部間 質(zhì)浸潤、淋巴脈管間隙浸潤），建議行盆腔放療±**近距離放療。對肉眼見病灶殘留、影像學(xué)檢查陽性、淋巴結(jié)±宮旁陽性和（或）手術(shù)切緣陽性的患者，建議行同期放化療。**切緣陽性者，建議行個(gè)體化近距離放療。

    6.8 妊娠合并宮頸癌的治療

    宮頸癌是妊娠女性中最常見的婦科腫瘤，大多數(shù)為Ⅰ期患者。延遲治療直至胎兒成熟還是立即接受治療是患者和醫(yī)生必須做出困難的選擇。推遲治療直至胎兒成熟的患者應(yīng)該接受剖宮產(chǎn)。經(jīng)**廣泛性宮頸切除術(shù)已在部分早期宮頸癌患者中成功實(shí)施。這些早期宮頸癌患者傾向于接受廣泛性子宮切除術(shù)和淋巴結(jié)切除術(shù)而不是放療。延遲治療至胎兒成熟的早期宮頸癌患者可在剖宮產(chǎn)的同時(shí)行廣泛性子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。對那些選擇放療的患者，傳統(tǒng)的放療±化療也許需要改進(jìn)。