衛(wèi)計(jì)委中日友好醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科  彭丹濤

    阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease,AD）的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，隨著對(duì)AD研究的深入，有關(guān)AD診斷及治療指南得到不斷修改完善，但迄今其治療仍是難點(diǎn)。目前國(guó)際新近AD治療指南主要包括2010年由歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟（EFNS）發(fā)布的阿爾茨海默病診療指南、2008年由美國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACP）和美國(guó)家庭醫(yī)師協(xié)會(huì)（AAFP）發(fā)布的癡呆最新藥物治療臨床操作指南以及2007年由美國(guó)精神病學(xué)會(huì)（APA）發(fā)布的阿爾茨海默病及其他癡呆診療指南。該文就有關(guān)AD的新近治療指南做一解析，以便指導(dǎo)臨床規(guī)范治療，減少不合理用藥，讓患者最大程度獲益。

    一、AD認(rèn)知癥狀的治療

    抗AD一線治療藥物  EFNS及APA指南均一致推薦FDA批準(zhǔn)的乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI,如多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏）及谷氨酸N-甲基-口天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑（美金剛）為AD的一線治療藥物，無(wú)論是從其病理機(jī)制還是臨床大量的研究均驗(yàn)證了其療效的有效性和安全性。AChEIs治療輕度、中度AD患者的認(rèn)知和非認(rèn)知癥狀有效（Level A），也有研究支持AChEIs用于重度AD患者的治療。美金剛治療中、重度AD患者認(rèn)知和非認(rèn)知癥狀有效（Level A），非認(rèn)知癥狀（激越、妄想）的治療效果優(yōu)于其他癥狀（Level B），指南指出美金剛也可用于輕度AD患者的治療。

    聯(lián)合用藥獲益更大  2008年ACP和AAFP的指南明確指出，雖然目前的治療藥物能有效控制病情的進(jìn)展，但很難讓患者及家屬感覺(jué)到癥狀的顯著改善。EFNS及APA指南指出，聯(lián)合AChEI和美金剛治療比單獨(dú)應(yīng)用AChEI更有效，兩者聯(lián)合有相互增效的作用。有研究結(jié)果顯示，2種AChEIs適當(dāng)劑量的聯(lián)合應(yīng)用也較單獨(dú)使用1種AChEI療效更好。

    向患者交代藥物治療的受益期望  目前臨床面臨的問(wèn)題在于，醫(yī)生未與患者和家屬詳盡探討患者的受益限于延緩疾病的發(fā)展或輕度好轉(zhuǎn)，目前尚不能完全逆轉(zhuǎn)或治愈疾病，致使許多患者在用藥2——3個(gè)月后因感覺(jué)不到治療效果而停藥，以致疾病逐漸加重。因此臨床醫(yī)生應(yīng)向患者及家屬交代藥物治療的受益期望，以確保長(zhǎng)期治療。

    注意藥物的不良反應(yīng)  APA指南提醒醫(yī)生應(yīng)用AChEI時(shí)，由于乙酰膽堿（ACh）外周M受體有降低血壓、減慢心律、增加腺體分泌等作用，患有病竇綜合征或嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯、急性胃炎、胃潰瘍、嚴(yán)重哮喘或慢性阻塞性肺病的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。使用ACh產(chǎn)生的一些較輕微的不良反應(yīng)，如頭暈、惡心等在用藥2——4 d后會(huì)逐漸減輕，如患者能忍受用藥開(kāi)始幾天的不適，則隨后的治療可能無(wú)不適癥狀。

    堅(jiān)持隨訪并對(duì)療效進(jìn)行評(píng)估  EFNS指南建議，應(yīng)至少每3——6個(gè)月隨訪1次，對(duì)治療進(jìn)行評(píng)估，如使用簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查表（MMSE），以根據(jù)評(píng)估結(jié)果調(diào)整藥物的劑量及治療方案，確保療效的有效性。

    二、AD精神行為異常癥狀的處理

    非藥物治療精神行為異常癥狀（BPSD）  EFNS及APA指南建議針對(duì)AD患者BPSD尋找誘因，如是否有生活、環(huán)境及軀體的不適，糾正其潛在的病因，采取非藥物管理（Level C）。

    選擇性5-羥色胺（5一HT）重?cái)z取抑制劑（SSRIs）而非三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥治療AD伴發(fā)的抑郁、焦慮等BPSD（Level B）   SSRIs類(lèi)藥物能補(bǔ)充AD病理所致的5-HT降低，改善抑郁相關(guān)的神經(jīng)精神癥狀，如攻擊、焦慮、情感淡漠和精神病癥，傳統(tǒng)三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（如阿米替林、丙咪嗪）有抗膽堿能不良反應(yīng)，應(yīng)該避免使用。

    抗精神病藥僅用于AD患者AChEIs治療或非藥物管理無(wú)效的中重度BPSD治療（Level A）  抗精神病藥物能控制AD患者的BPSD,但其不良反應(yīng)大，應(yīng)在不得不應(yīng)用時(shí)少量短期使用，非典型抗精神病藥如阿立哌唑、喹硫平、奧氮平和利哌酮的不良反應(yīng)包括：增加死亡風(fēng)險(xiǎn)、心腦血管意外、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、體重增加、糖尿病、過(guò)度鎮(zhèn)靜、意識(shí)模糊和認(rèn)知功能的惡化，因此，必須謹(jǐn)慎使用這類(lèi)藥物，應(yīng)予最低有效劑量，還應(yīng)告知患者和家屬抗精神病藥潛在的效益和風(fēng)險(xiǎn)，特別是死亡的風(fēng)險(xiǎn)。沒(méi)有證據(jù)表明傳統(tǒng)抗精神病藥在中風(fēng)或死亡危險(xiǎn)上比非典型抗精神病藥更加安全，傳統(tǒng)藥物缺乏確定的證據(jù)而且不良反應(yīng)更大（Level B）。

    苯二氮卓類(lèi)藥可能對(duì)AD患者的焦慮癥狀有一定作用  APA指南認(rèn)為，苯二氮卓類(lèi)藥比抗精神病藥有更多的不良反應(yīng)和更少的益處，只偶爾用于有些激惹或焦慮較突出的患者，應(yīng)該避免長(zhǎng)期使用，苯二氮卓類(lèi)藥物的不良反應(yīng)包括過(guò)度鎮(zhèn)靜、增加跌倒、呼吸抑制、認(rèn)知功能惡化、譫妄及增加情緒低落的風(fēng)險(xiǎn)，勞拉西泮和奧沙西泮沒(méi)有活性代謝產(chǎn)物，其作用優(yōu)于半衰期較長(zhǎng)的藥物（**或**），而短效藥物更易出現(xiàn)跌倒和髖關(guān)節(jié)骨折，苯二氮卓類(lèi)藥物依賴(lài)也是一個(gè)值得關(guān)注的風(fēng)險(xiǎn)。

    應(yīng)用情感穩(wěn)定劑  APA指南指出，使用低劑量的卡馬西平對(duì)AD激惹癥狀患者有中度受益，卡馬西平?jīng)]有被推薦為癡呆患者激惹癥狀的常規(guī)藥物，使用抗精神病藥物無(wú)效時(shí)，可以考慮使用卡馬西平、丙戊酸鹽。EFNS指南認(rèn)為，卡馬西平可能對(duì)攻擊性行為有幫助，但多數(shù)丙戊酸試驗(yàn)結(jié)果陰性。該文作者在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，某些AD患者有顳葉癲癇發(fā)作，臨床表現(xiàn)為精神行為癥狀，顳葉癲癇易被誤診為AD的精神癥狀，卡馬西平對(duì)某些患者可能是因抗顳葉癲癇而控制了精神行為異常，而對(duì)另一些患者是能有效地控制非顳葉癲癇所致的AD精神行為癥狀。

    睡眠障礙的治療  指南認(rèn)為，包括曲唑酮、唑吡坦或**等非苯二氮卓類(lèi)藥物治療AD患者睡眠障礙療效的數(shù)據(jù)很少，可結(jié)合患者的臨床效果個(gè)體化治療。而苯二氮卓類(lèi)藥物因其不良反應(yīng)不推薦使用或僅短期使用。苯海拉明因其抗膽堿能作用不推薦使用。不應(yīng)該只為治療睡眠障礙而使用抗精神病藥。

    三、其他輔助手段

    非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）  如阿司匹林不用于AD的治療（Level A），但可用于伴有其他適應(yīng)癥的AD患者（如預(yù)防心血管事件）。AD患者老年斑周?chē)忻黠@的免疫炎性反應(yīng)，如T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，細(xì)胞因子、補(bǔ)體及與免疫反應(yīng)相關(guān)蛋白的存在，而在年齡相匹配的健康對(duì)照組中則未發(fā)現(xiàn)此種現(xiàn)象。APA指南指出，單獨(dú)應(yīng)用NSAIDs,如阿司匹林，其臨床研究未顯示其有治療AD的依據(jù)，但在控制AD的危險(xiǎn)因素，如高血壓、高脂血癥、腦卒中時(shí)，建議應(yīng)用阿司匹林。

    抗氧化劑單獨(dú)使用無(wú)治療AD的有效依據(jù)  氧化應(yīng)激反應(yīng)增加β淀粉樣蛋白（Aβ）神經(jīng)毒性作用，抗氧化劑可以保護(hù)神經(jīng)元免受Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用。如銀杏葉制劑、維生素E和司來(lái)吉蘭，各指南指出，尚無(wú)依據(jù)顯示抗氧化劑單獨(dú)使用能使AD患者獲益，目前對(duì)維生素E臨床試驗(yàn)安全性的Meta分析發(fā)現(xiàn)，其具有劑量依賴(lài)性死亡率的風(fēng)險(xiǎn)，建議維生素E不應(yīng)用于AD的治療（Level A）。

    促智藥物治療AD的有效性和安全性還不確定（Level A）  促智藥物有腦代謝活化劑（甲磺酰麥角堿混合物，如雙氫麥角堿、尼麥角林等）及吡咯烷酮衍生物（吡拉西坦、茴拉西坦、奈非西坦、奧拉西坦）。麥角堿類(lèi)通過(guò)增強(qiáng)腦細(xì)胞的新陳代謝增加腦細(xì)胞攝氧和葡萄糖的作用，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，從而改善認(rèn)知功能。吡咯烷酮衍生物能增加腦代謝功能，其主要機(jī)制是作用于神經(jīng)傳遞中的突觸前膜離子通道。通過(guò)增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞的電位依賴(lài)性鈣通道的電流，增強(qiáng)了鈣離子的攝入，從而促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。各指南未推薦此類(lèi)藥物常規(guī)使用，但指南亦指出，因其有效性和安全性還不確定，臨床醫(yī)生常用于有選擇的患者或輔助性治療。

    改善腦血液循環(huán)藥物的輔助治療  AD患者腦中存在明顯的腦血管淀粉樣變（CAA）及腦動(dòng)脈粥樣硬化，可使腦血管狹窄及腦組織缺血，正電子發(fā)射斷層成像術(shù)（PET）及單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT）驗(yàn)證了AD患者腦血流灌注減少現(xiàn)象，雖然各指南均未涉及中醫(yī)領(lǐng)域，但目前我國(guó)中醫(yī)界對(duì)中醫(yī)藥治療AD正在進(jìn)行大量研究，改善腦血液循環(huán)，從機(jī)制上可減少繼發(fā)性腦缺血導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞功能損害，其確切結(jié)果尚需臨床驗(yàn)證研究。

    輕度到中度AD患者可使用認(rèn)知**或康復(fù)治療（好的實(shí)踐參考）  專(zhuān)業(yè)性認(rèn)知康復(fù)治療可提高患者的功能并減少照料的需求（Level B），指南建議應(yīng)輔以康復(fù)治療，包括（1）**導(dǎo)向療法，如***活動(dòng)、藝術(shù)療法、音樂(lè)療法和寵物療法。（2）情感導(dǎo)向療法，即予支持性心理治療，以幫助緩解患者早期的功能喪失。（3）回憶性治療，對(duì)改善情緒和行為癥狀有研究支持。（4）認(rèn)知導(dǎo)向療法，如針對(duì)特殊認(rèn)知缺陷的本體定位、認(rèn)知再訓(xùn)練和技能訓(xùn)練，但尚不能讓患者持久受益。

    四、AD患者的全面管理帶來(lái)更大臨床受益

    在探討圍繞AD的機(jī)制及臨床癥狀的指南治療原則的基礎(chǔ)上，結(jié)合長(zhǎng)期治療經(jīng)驗(yàn)，對(duì)AD患者實(shí)行全面管理可以給患者帶來(lái)更大獲益。針對(duì)疾病多靶點(diǎn)機(jī)制的全面治療可使患者長(zhǎng)期保持病情穩(wěn)定或輕度好轉(zhuǎn)，通過(guò)對(duì)癡呆庫(kù)200多例堅(jiān)持隨訪2——3年以上患者進(jìn)行總結(jié)分析顯示，應(yīng)用多靶點(diǎn)全面治療的AD患者，在MMSE隨訪評(píng)測(cè)中，顯示病情基本穩(wěn)定。未能堅(jiān)持全面治療或停止治療的患者，如失訪半年或1年又因病情加重而復(fù)診時(shí)，則其MMSE評(píng)分顯著下降。

    多靶點(diǎn)全面治療包括：（1）盡量聯(lián)合應(yīng)用一線抗癡呆藥物：AChEI和美金剛；（2）對(duì)AD精神行為癥狀患者，如抑郁、淡漠、焦慮、煩躁、退縮等應(yīng)用SSRI類(lèi)藥物，對(duì)在應(yīng)用一線治療及SSRI藥物基礎(chǔ)上，仍出現(xiàn)精神癥狀帶來(lái)痛苦者，可短期、小劑量應(yīng)用抗非典型精神病藥，效果差者可試用卡馬西平，對(duì)在此基礎(chǔ)上仍有睡眠障礙者可應(yīng)用非苯二氮卓類(lèi)睡眠藥物或短期應(yīng)用苯二氮卓類(lèi)；（3）控制危險(xiǎn)因素：包括血壓（高/低）、血脂、血糖、腦缺血及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等；（4）教育看護(hù)者掌握護(hù)理及康復(fù)原則和方法；（5）在前4個(gè)方面均做到的基礎(chǔ)上，結(jié)合個(gè)體化患者病情及經(jīng)濟(jì)承受能力可輔以各機(jī)制靶點(diǎn)藥物，如抗氧化劑、抗免疫炎性制劑及促智劑，但此類(lèi)藥物不應(yīng)單獨(dú)應(yīng)用，以免因單獨(dú)用藥而產(chǎn)生療效不佳情況。

    來(lái)源：中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志2014年9月第21卷第5期