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致癌突變的雙向效應(yīng)

2013-12-06 14:28 閱讀:1462 來源:生物360 作者:孫福慶 責(zé)任編輯:云霄飄逸
[導(dǎo)讀] 日前,來自密西根大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家在《自然》雜志上報告稱,他們發(fā)現(xiàn):在造血干細胞中推動增殖的突變往往會導(dǎo)致其喪失干細胞特性。然而一種常見的致癌突變似乎同時促進了干細胞增殖和自我更新。

    日前,來自密西根大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家在《自然》雜志上報告稱,他們發(fā)現(xiàn):在造血干細胞中推動增殖的突變往往會導(dǎo)致其喪失干細胞特性。然而一種常見的致癌突變似乎同時促進了干細胞增殖和自我更新。

    當(dāng)干細胞進行細胞分裂時,它可以生成分化細胞或是自我更新產(chǎn)生更多的干細胞。由于研究者們認為干細胞是許多癌癥類型的起源細胞,了解這一決策的控制者成為干細胞和癌癥研究中的一個核心問題。在造血干細胞形成成熟血細胞的過程中,常以干細胞喪失自我更新能力為代價,通過階段性增殖和分化過程而生成血細胞。

    那么,當(dāng)干細胞獲得一種致癌突變時這一決策會如何發(fā)生改變?以往的研究表明促進造血干細胞增殖的突變,往往會降低細胞的自我更新能力。而在新研究中,密歇根大學(xué)的研究人員報告稱,包括一種NRas蛋白活化突變的造血干細胞不僅加快了增殖,也提高了自我更新。

    NRas是Ras蛋白家族的一個成員,它在許多不同的情況下傳送細胞增殖和存活信號,也常常在癌細胞中發(fā)生突變組成性激活。論文的主要作者李清和同事們在小鼠中發(fā)現(xiàn),在造血干細胞中一個活化的NRas基因突變體表達導(dǎo)致了更多的細胞進入細胞周期。與以往的研究結(jié)果相一致,當(dāng)將NRas突變造血干細胞和正常造血干細胞移植到耗盡HSC的小鼠體內(nèi)時,前者重建造血作用的能力強于后者。然而,令人驚訝的是研究人員還發(fā)現(xiàn),相比于正常細胞NRas突變造血干細胞可連續(xù)多輪移植到小鼠體內(nèi),證實其自我更新增強。

    為了確定突變的NRas信號分子促進造血干細胞增殖并提高自我更新潛能的機制,李清等利用了一種表達熒光“報告”蛋白的NRas表達造血干細胞,因此他們可通過隨時間減弱的熒光來監(jiān)測細胞分裂。值得注意的是,他們觀察到了兩種不同的反應(yīng):突變NRas減少了一個造血干細胞亞群的細胞分裂并提高了其自我更新潛能,但卻促進了另一個亞群分裂并降低了它的自我更新潛能。這些研究結(jié)果表明,造血干細胞對NRas激活產(chǎn)生了雙向響應(yīng)。

    作者們研究了造血干細胞中NRas下游的信號通路,觀察到不僅如預(yù)期那樣有MEK–ERK激酶信號通路激活,還有STAT5信號通路激活,值得注意的是,在NRas突變造血干細胞中除去STAT5基因的一個拷貝抑制了增殖和自我更新增高,表明STAT5有可能不僅是消滅快速增殖的細胞亞群,也是破壞自我更新增強因此更加處于靜息狀態(tài)的那些細胞的一個治療靶點。由于過去證實STAT5與Ras驅(qū)動的造血系統(tǒng)惡性腫瘤有關(guān),僅抑制MEK會對細胞周期中的造血干細胞造成不同的影響,這些結(jié)果尤其有趣。通常,在Ras信號通路激活的小鼠模型中MEK失活未必會消除突變造血干細胞。新研究結(jié)果表明在造血干細胞中突變NRas誘導(dǎo)了異常信號,在臨床上有可能能夠利用這一點。

    越來越多的文獻表明,造血干細胞具有功能異質(zhì)性和多樣性。在最原始的造血干細胞中,一些準備增殖和分化,而另一些則被編程維持靜息態(tài),這些細胞群處于一種動態(tài)平衡中。眾所周知,個別的造血干細胞并不具有完全相同的譜系潛能。新研究確定的這種雙向效應(yīng)可通過這種功能異質(zhì)性進行解釋,一些細胞對突變產(chǎn)生反應(yīng)提高了它們的自我更新潛能和靜息狀態(tài),另一些則提高了增殖和分化。由此導(dǎo)致了這樣一個問題:這樣的雙向行為是隨機反應(yīng)的結(jié)果還是可確定的造血干細胞亞群以一種可預(yù)測的方式做出反應(yīng)所決定。根據(jù)近期來自正常造血干細胞的數(shù)據(jù),研究人員猜測是后者,但還需要進一步的研究進行測試。

    另一個有趣的問題則是活化突變的這種雙向效應(yīng)是NRas所獨有,或者也是其他致癌突變的特征?越來越明顯的是,細胞環(huán)境可以影響對于致癌突變的反應(yīng)。這表明僅僅知道腫瘤中存在哪些突變是不夠的,我們還必須考慮它在何時何處產(chǎn)生影響。隨著人們對腫瘤細胞中突變的了解增多,將需要進行功能分析評估這些突變,以獲得特異細胞類型以及發(fā)育特異時間點這些突變的更精確的效應(yīng)圖像。這將進一步增進我們對于癌癥中復(fù)雜細胞異質(zhì)性的了解。


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