就像與體內(nèi)大多數(shù)其他組織一樣，小腸有一個小儲存庫，里面儲存著一些可以分化為更成熟的、特化細胞類型的不成熟成體干細胞。在此之前，人們還沒有好的方法來大量地培養(yǎng)這些干細胞，原因在于它們只有與被稱作潘氏細胞（Paneth cell）的支持性細胞接觸時才保持未成熟的狀態(tài)。

    現(xiàn)在，來自麻省理工學院（Massachusetts Institute of Technology）等機構(gòu)的研究人員在《自然-方法》（Nature Methods）雜志上報告稱，他們找到了一種方法用兩種小分子替代潘氏細胞來維持干細胞并促進它們增殖。在包含這些分子的實驗皿中培養(yǎng)干細胞，它們能夠無限期地停留在不成熟狀態(tài)；通過添加抑制劑和激活劑等其他的分子，研究人員可以控制最終生成的細胞類型。

    論文的資深作者 Robert Langer 教授表示，這為某天為腸病患者構(gòu)建出新的腸道到進行藥物安全和藥效篩查，完成各種各樣的事情打開了大門。

    腸內(nèi)壁具有幾個重要功能。一些細胞專門吸收來自消化食物的營養(yǎng)物質(zhì)，另一些細胞形成一個屏障分泌粘液，以及阻止病毒和細菌進入細胞。還有另外一些細胞當存在外來病原體時負責向免疫系統(tǒng)發(fā)出警報。

    腸上皮層上有許多稱之為隱窩（crypt）的小凹陷。一個小上皮干細胞池定位在每個隱窩的底部，不斷地補充特化的腸上皮細胞，后者只能存活大約5天。這些干細胞可以變成所有的腸上皮細胞類型，但卻沒有胚胎干細胞的多能性，不能變成機體所有的細胞類型。

    如果科學家們能夠獲得大量的腸上皮干細胞，就可以利用它們來幫助治療上皮層損傷的胃腸道疾病。近期的一些動物研究表明，將腸干細胞傳送到腸道，它們可以附著到潰瘍上，幫助再生健康組織，從而為治療潰瘍性結(jié)腸炎提供了一種潛在新療法。

    研究人員表示，還可以利用這些干細胞來生成大量的特化細胞，用于藥物研發(fā)和測試。杯狀細胞（goblet cell）可幫助控制針對食物蛋白的免疫反應，獲得大量這樣的細胞科學家們可以研究食物過敏；腸內(nèi)分泌細胞可釋放饑餓激素，得到這些細胞他們能夠測試肥胖新療法。

    研究人員指出，如果能夠找到一些方法對大量的、這些非常特異的細胞類型進行高通量篩查，那么，就有可能能夠為從炎性腸病到糖尿病等一些疾病鑒別出新的靶點及開發(fā)出全新的藥物。

    控制細胞命運

    論文的另一作者 Hans Clevers 教授早在 2007 年就已鑒定出了腸上皮干細胞的一種標志物，即蛋白Lgr5.此外，他還鑒定出生長因子，利用這些生長因子就能夠讓給這些干細胞在實驗室盤碟中少量增殖和自發(fā)性分化為成熟細胞，從而形成被稱作類器官（organoid）的小型結(jié)構(gòu)。

    在這項最新研究中，研究人員想要弄清楚如何能夠在維持干細胞增殖的同時阻止它們分化，生成幾近純的干細胞群。由于干細胞一離開潘氏細胞就會開始分化，一直以來很難做到這一點。

    潘氏細胞控制了 Notch 和 Wnt 兩條信號通路，這兩條通路尤其是在胚胎發(fā)育過程中協(xié)調(diào)了細胞增殖。研究人員確定了兩個小分子：丙戊酸和CHIR-99021,可協(xié)同作用誘導干細胞增殖，阻止它們分化為成熟細胞。

    當研究人員在包含這些小分子的培養(yǎng)皿中培育小鼠腸干細胞時，他們獲得了包含70-90%干細胞的大細胞簇。

    在研究人員獲得幾乎純的干細胞群之后，他們證實他們能夠通過添加影響Wnt和Notch信號通路的其他一些因子，來驅(qū)使這些細胞發(fā)育成特殊的腸細胞類型。研究人員利用不同的抑制劑和激活劑組合，驅(qū)使干細胞分化為了特定的成熟細胞群。

    研究人員發(fā)現(xiàn)，這種方法也適合于小鼠胃細胞和結(jié)腸細胞。他們也證實這兩種小分子改善人腸道干細胞的增殖。他們目前正在構(gòu)建移植到病人體內(nèi)的腸道組織和開發(fā)快速地測試藥物對腸道細胞影響的新方法。

    未參與該研究的哈佛大學醫(yī)學院副教授 Ramesh Shivdasani 表示，這些細胞的另一個潛在應用是：研究干細胞具有自我更新和發(fā)育為其他細胞類型這一特殊能力的基礎(chǔ)生物學。關(guān)于干細胞我們還有許多未知的東西。無法獲得大量這樣的細胞，很難開展任何的實驗。這項研究為開發(fā)出一種系統(tǒng)的、敏銳的、可靠的方法來闡析腸干細胞生物學開啟了大門。