抑郁障礙是導(dǎo)致非自然死亡和持續(xù)性殘疾的主要原因之一。但其確切發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。單胺遞質(zhì)系統(tǒng)和抑郁障礙的關(guān)系是迄今為止研究最多、了解最深的方向之一?，F(xiàn)有的抗抑郁藥都是通過單胺能機(jī)制起作用，但是這些抗抑郁藥還有很多的局限性，如起效延遲、治療中的一些不良反應(yīng)影響著治療依從性，和停藥后可能的撤藥反應(yīng)等。目前越來越關(guān)注抑郁障礙發(fā)病的非單胺能機(jī)制，如神經(jīng)發(fā)育異常和生物節(jié)律紊亂。本綜述總結(jié)了抑郁障礙生物節(jié)律紊亂病理機(jī)制的研究進(jìn)展。

    一、生物節(jié)律及其作用

    1．生物節(jié)律：早在18世紀(jì)，法國科學(xué)家Jean-Jacques就描述了植物葉子運(yùn)動(dòng)的生物節(jié)律獨(dú)立于外界光線明暗時(shí)間，因而提出了自然界存在生物鐘，即能產(chǎn)生周期性節(jié)律且獨(dú)立于任何外界的周期，比如外界光暗周期的影響。

    有機(jī)體這種生理節(jié)律就是生物節(jié)律，其形成與地質(zhì)循環(huán)有關(guān)，比如地球的自轉(zhuǎn)和公轉(zhuǎn)產(chǎn)生白天和黑夜、夏季和冬季，使有機(jī)體適應(yīng)環(huán)境的周期性波動(dòng)，因此有機(jī)體表現(xiàn)出與日周期、季節(jié)周期同步的節(jié)律。晝夜節(jié)律(circadian  rhythms)是生物節(jié)律之一，是有機(jī)體在內(nèi)部生物鐘控制下產(chǎn)生的生物化學(xué)、生理學(xué)、行為過程的約為24h的循環(huán)周期。

    2．晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)：20世紀(jì)70年代，研究者報(bào)道視交叉上核的損害可導(dǎo)致晝夜節(jié)律消失，顯示視交叉上核是哺乳動(dòng)物機(jī)體內(nèi)晝夜節(jié)律的起搏器或生物鐘，其調(diào)節(jié)著每天的睡眠覺醒周期、代謝過程、激素釋放、核心體溫、食欲及身體其他生理活動(dòng)的節(jié)律。大部分哺乳動(dòng)物的視交叉上核產(chǎn)生略長于24 h的晝夜節(jié)律。

    視交叉上核自身的節(jié)律性主要受光信息影響。視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞軸突構(gòu)成的視網(wǎng)膜下丘腦束（從眼球至視交叉上核）是外界光信息進(jìn)入視交叉上核的主要途徑。通過多突觸連接，視交叉上核有效抑制上交感神經(jīng)節(jié)（給予松果體去甲腎上腺素能刺激）的活性，此環(huán)路使光線抑制松果體分泌及釋放褪黑素。褪黑素為非光學(xué)信號，其與光學(xué)信號相互作用控制著晝夜節(jié)律，是重要的生物節(jié)律和睡眠同步劑，其分泌與晝夜、季節(jié)周期緊密相連。在夜晚，晝行和夜行哺乳動(dòng)物體內(nèi)的褪黑素均會出現(xiàn)1個(gè)峰值。在正常人，褪黑素在睡眠開始前2h，夜間核心體溫剛開始下降前開始分泌，血漿皮質(zhì)醇的濃度在傍晚達(dá)到最低點(diǎn)，在清晨即醒來不久達(dá)到最高點(diǎn)。褪黑素也通過與褪黑素1型(MT1)和褪黑素2型(MT2)受體作用于視交叉上核神經(jīng)元。這樣，環(huán)境的光暗循環(huán)持續(xù)不斷地影響視交叉上核，使之將有機(jī)體的所有功能和行為與外界光暗交替同步。除光信息外，日常行為活動(dòng)（進(jìn)食時(shí)間，睡眠，情緒，工作，活動(dòng)等）同樣影響視交叉上核的輸出。另外，除MT1、MT2受體外，源自中縫核的5一羥色胺(5-HT)神經(jīng)投射通過作用于5-HT受體（5-HT2C受體和其他5-HT受體）調(diào)節(jié)視交叉上核。

    近年來，有關(guān)生物鐘分子遺傳學(xué)機(jī)制的研究較多?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)8個(gè)生物鐘基因( Bmall，Clock，Perl，Per2，Per 3，Cryl，Cry 2，Timeless)，這些基因及其所表達(dá)的蛋白質(zhì)產(chǎn)物組成反饋環(huán)形成晝夜節(jié)律。但是，生物鐘的形成機(jī)制非常復(fù)雜，如現(xiàn)已識別出很多新的生物鐘成分，增加了生物鐘調(diào)節(jié)機(jī)制的復(fù)雜度；其次，決定生物鐘功能的不僅限于蛋白的轉(zhuǎn)錄水平，生物鐘蛋白轉(zhuǎn)錄后的修飾過程也起非常重要作用；而且，染色體重構(gòu)也對調(diào)節(jié)生物鐘主要蛋白的表達(dá)起關(guān)鍵作用。

    3．晝夜節(jié)律的作用：愛因斯坦曾說：“時(shí)間存在的惟一意義是不使所有事件同時(shí)發(fā)生。”這話同樣也適用于生物學(xué)，即事件應(yīng)該在恰當(dāng)時(shí)機(jī)也就是生物環(huán)境處于恰當(dāng)狀態(tài)時(shí)發(fā)生。因此，恰當(dāng)?shù)耐交墙】涤袡C(jī)體的特征；而缺少同步化時(shí)則可能誘導(dǎo)各種癥狀發(fā)生。如快速動(dòng)眼期的肌肉放松狀態(tài)如果發(fā)生在其他時(shí)間，醒著的人可能有不能移動(dòng)感或突然癱倒或在快速動(dòng)限期將侵略性的夢付諸行動(dòng)。

    晝夜節(jié)律系統(tǒng)協(xié)調(diào)包括睡眠覺醒、體溫調(diào)節(jié)、內(nèi)分泌、免疫、心血管、代謝系統(tǒng)在內(nèi)的關(guān)鍵的生理組成部分，對于維持每天的睡眠覺醒周期和幸福感起著主要作用。晝夜節(jié)律紊亂可能導(dǎo)致癌癥、睡眠障礙、易激惹、注意力不集中、胃腸道和心臟疾病。晝夜節(jié)律紊亂導(dǎo)致疾病的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

    二、抑郁障礙與晝夜節(jié)律紊亂

    1．抑郁障礙的晝夜節(jié)律紊亂表現(xiàn)：抑郁障礙患者晝夜節(jié)律紊亂表現(xiàn)形式的差異很大，有些患者為時(shí)相提前，表現(xiàn)為人睡早、早醒，褪黑素、皮質(zhì)醇、去甲腎上腺素提前分泌；而另有些患者為時(shí)相延遲，即入睡困難、晚醒；還有些患者為生物節(jié)律（包括核心體溫、褪黑素、皮質(zhì)醇的血漿濃度和睡眠覺醒時(shí)間）彼此間及與外部環(huán)境節(jié)律同步性的異常，關(guān)鍵的生理周期如睡眠、情緒、認(rèn)知等之間聯(lián)系的崩潰導(dǎo)致多種睡眠類型、過度睡眠、覺醒時(shí)疲勞、情緒低落和認(rèn)知削弱。抑郁障礙也常表現(xiàn)為某些晝夜節(jié)律的關(guān)鍵特征如核心體溫和皮質(zhì)醇血漿濃度波動(dòng)幅度減小。此外，抑郁狀態(tài)時(shí)每天情緒的變化及早醒是抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一；情緒的季節(jié)變化是季節(jié)性情感障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。

    睡眠節(jié)律紊亂是大部分抑郁障礙患者的核心臨床表現(xiàn)，如睡眠潛伏期延長，夜間覺醒次數(shù)多，白天則出現(xiàn)睡眠增多、容易疲勞或打盹。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀的檢測顯示，抑郁障礙患者的睡眠結(jié)構(gòu)的改變包括慢波睡眠減少，快速動(dòng)眼睡眠減少，第1個(gè)快速動(dòng)眼睡眠的潛伏期縮短，1期、2期睡眠時(shí)間增加?？焖賱?dòng)眼睡眠由晝夜節(jié)律系統(tǒng)調(diào)節(jié)，非快速動(dòng)眼睡眠（1期、2期和慢波睡眠）主要由同步睡眠系統(tǒng)調(diào)節(jié)。因此，抗抑郁治療的目標(biāo)則不僅要恢復(fù)睡眠覺醒的形式，還要再同步化依賴晝夜節(jié)律的生物特征及其與外部環(huán)境間的聯(lián)系。

    2．晝夜節(jié)律紊亂是抑郁障礙的原因和病理機(jī)制之一：抑郁障礙與晝夜節(jié)律紊亂間的相互關(guān)系很早就被研究者所注意，并提出了晝夜節(jié)律紊亂可能是抑郁障礙的重要發(fā)生機(jī)制之一。有研究結(jié)果提示，生物節(jié)律紊亂與情感障礙有一些共同的遺傳學(xué)危險(xiǎn)因素及類似的環(huán)境決定因素。在大鼠、小鼠、人類單胺氧化酶A的啟動(dòng)子中發(fā)現(xiàn)共同的CLOCK/BMAL1或NPAS2/BMAL1二聚體的潛在結(jié)合位點(diǎn)（E-Box成分），生物鐘蛋白能調(diào)節(jié)單胺氧化酶A的啟動(dòng)子，且E-Box成分的活性表現(xiàn)出晝夜節(jié)律性。另外，生物鐘CLOCK基因第19個(gè)外顯子缺失的變異小鼠中腹側(cè)被蓋區(qū)單胺能神經(jīng)元活動(dòng)增加，并與情感障礙患者的行為表型相關(guān)；個(gè)體表現(xiàn)出食欲刺激的獎(jiǎng)賞值改變，抑郁和焦慮樣行為。并且，生物胺能神經(jīng)元調(diào)節(jié)生物鐘基因的表達(dá)，如體外培養(yǎng)的紋狀體神經(jīng)元表達(dá)多巴胺受體和生物鐘基因，多巴胺2型(D2)和多巴胺3型(D3)受體激動(dòng)劑喹吡羅對鼠類CLOCK和PER1表達(dá)有抑制作用，D1受體激動(dòng)劑SKF38393對鼠類PER1、CLOCK、mNPAS2和BMAL1有普遍刺激作用；體內(nèi)研究也顯示，系統(tǒng)給予多巴胺受體激動(dòng)劑對紋狀體生物鐘基因表達(dá)有類似作用，小鼠紋狀體喹吡羅誘導(dǎo)mPerl蛋白水平改變。綜上所述，分子鐘和多巴胺系統(tǒng)似存在密切聯(lián)系。這從分子水平上解釋了晝夜節(jié)律與抑郁障礙癥狀上的聯(lián)系。

    最近，有人報(bào)道了關(guān)于晝夜節(jié)律與細(xì)胞因子的關(guān)系。抑郁障礙患者存在免疫激活和細(xì)胞因子增高現(xiàn)象，且細(xì)胞因子升高可能是抑郁障礙發(fā)生的原因之一。在光線剝奪的持續(xù)黑暗環(huán)境后，大鼠出現(xiàn)抑郁樣行為，這與海馬細(xì)胞增殖減少相關(guān)。此時(shí)生物學(xué)誘導(dǎo)的抑郁狀態(tài)與血漿白介素一6、海馬白介素一6、白介素-1I型受體水平的升高有關(guān)，也改變了海馬生物鐘基因per2和npas2蛋白水平。使用轉(zhuǎn)錄因子NF-KB通路的藥物阻斷劑顯示，NF-KB信號介導(dǎo)持續(xù)黑暗環(huán)境對抑郁樣行為、海馬細(xì)胞增殖、大腦和血漿白介素一6表達(dá)水平、生物鐘基因表達(dá)調(diào)節(jié)的作用，且持續(xù)黑暗環(huán)境的大鼠海馬NF-KB的活性增加。白介素一6基因（NF-KB的目標(biāo)基因之一）敲除的大鼠未出現(xiàn)持續(xù)黑暗環(huán)境誘導(dǎo)的抑郁樣行為，表明白介素一6在此過程中的中樞性作用。

    晝夜節(jié)律與單胺系統(tǒng)間存在密切聯(lián)系。單胺神經(jīng)遞質(zhì)的合成、分泌及其受體功能受晝夜節(jié)律的影響，使用免疫印跡法分別測量視交叉上核損壞和假損壞的大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、伏隔核、尾狀核多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體及酪氨酸羥化酶在光照4h及黑暗8h的表達(dá)；視交叉上核假損壞的大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體在光照4h的表達(dá)低于黑暗8h，而視交叉上核損壞的大鼠無差異；視交叉上核假損壞的大鼠伏隔核多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體在光照4h的表達(dá)高于黑暗8h，視交叉上核損壞的大鼠無差異；尾狀核多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)不受時(shí)間或視交叉上核的影響。內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)酪氨酸羥化酶的水平不受時(shí)間或視交叉上核的影響；視交叉上核假損壞的大鼠伏隔核酪氨酸羥化酶的水平在黑暗8h更高，視交叉上核損壞的大鼠高的更明顯；視交叉上核假損壞的大鼠尾狀核酪氨酸羥化酶的水平輕度提高，視交叉上核損壞的大鼠無差異。因此，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體和酪氨酸羥化酶在上述腦區(qū)的表達(dá)差異依賴于視交叉上核。

    從臨床角度看，很早就有關(guān)于晝夜節(jié)律紊亂與抑郁障礙或相關(guān)情感障礙間潛在聯(lián)系的假設(shè)。如光照時(shí)間不足所致的晝夜節(jié)律紊亂是季節(jié)性情感障礙的成因；晝夜節(jié)律功能紊亂是多種神經(jīng)精神疾病的主要危險(xiǎn)因素。晝夜節(jié)律紊亂可導(dǎo)致如下表型：抑郁情緒、白天疲勞、注意力不集中、骨骼肌疼痛、正常的主觀白天能量水平變化消失。研究顯示，抑郁障礙患者夜間褪黑素的釋放減少，這可能和抑郁障礙患者睡眠紊亂有關(guān)。大約90%的抑郁障礙患者有睡H民質(zhì)量差的主訴。

    關(guān)于晝夜節(jié)律紊亂如何誘發(fā)抑郁障礙，研究顯示與抑郁障礙發(fā)生有關(guān)的腦區(qū)同時(shí)和睡眠覺醒周期有關(guān)。一些抗抑郁藥治療起效后，部分患者的睡眠質(zhì)量會隨之改善，另外有些抗抑郁藥治療引起失眠或過度鎮(zhèn)靜。這些現(xiàn)象提示，抑郁障礙與晝夜節(jié)律之間有著共同的中樞調(diào)節(jié)環(huán)路。并且，抑郁障礙患者血漿皮質(zhì)醇濃度增加，皮質(zhì)醇節(jié)律紊亂，而持續(xù)的高皮質(zhì)醇血癥可導(dǎo)致快感缺乏及代謝改變。因此，皮質(zhì)醇節(jié)律紊亂可能誘發(fā)抑郁障礙。此外，晝夜節(jié)律紊亂和情感障礙有共同的遺傳學(xué)危險(xiǎn)因素和類似的環(huán)境決定因素。相關(guān)的環(huán)境因素包括持續(xù)長時(shí)間睡眠紊亂、酒精和其他物質(zhì)濫用、越經(jīng)線旅行、輪班工作、其他軀體情況（如急性感染）。以恢復(fù)正常晝夜節(jié)律功能為目標(biāo)的行為和藥物干預(yù)不僅可明顯改善患者情緒，亦可明顯改善認(rèn)知和白天疲勞。

    3．調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律可能是抗抑郁治療的機(jī)制之一：最近的一些研究顯示，電休克治療和作用于多巴胺能和5-HT能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的藥物（單胺氧化酶抑制劑、氟西汀、米帕明等）有相似的作用模式；要么通過直接抑制糖原合成酶3（GSK3），要么通過使其磷酸化。CSK3涉及很多細(xì)胞功能，參與單胺能信號的調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護(hù)作用、神經(jīng)可塑性、糖皮質(zhì)激素和雌激素活性調(diào)節(jié)及晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)；GSK3還是生物鐘的中樞調(diào)節(jié)器，因此對晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)也是藥物發(fā)揮其治療效果的機(jī)制之一。鋰鹽是難治性抑郁障礙常用的情感穩(wěn)定劑，大量證據(jù)支持鋰鹽的治療作用可能和其對生物鐘的直接作用有關(guān)。鋰鹽能劑量依賴性地延長嚙齒類動(dòng)物晝夜節(jié)律周期，延長體外培養(yǎng)的視交叉上核神經(jīng)元的放電周期，其分子機(jī)制之一可能是抑制GSK3。如鋰鹽治療的大鼠和GSK3敲除大鼠能延長大鼠纖維母細(xì)胞的mPer2周期，GSK3促進(jìn)了與負(fù)反饋環(huán)和正反饋環(huán)（REV-ERBα）連接的PER2的磷酸化，這些反饋調(diào)節(jié)蛋白分別調(diào)節(jié)PER2的定位和穩(wěn)定性。也有證據(jù)顯示GSK3β -50的T/C單核苷酸多態(tài)性等位基因頻率的作用，CSK3β為T/T等位基因的雙相情感障礙患者起病年齡早，鋰鹽治療效果不如T/C或C/C等位基因患者。另外，鋰鹽對形成分子鐘負(fù)反饋環(huán)的關(guān)鍵過程——周期性隱花色素異質(zhì)二聚體的入核也有作用，這可能是通過抑制GSK3β的活性起作用。

    基于目前的研究結(jié)果，晝夜節(jié)律及其調(diào)節(jié)環(huán)路是抗抑郁藥開發(fā)的重要靶點(diǎn)之一，已經(jīng)有一些調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的化合物作為篩查抗抑郁藥的候選藥物，現(xiàn)在已經(jīng)上市的藥物是阿戈美拉汀。在篩選抗抑郁藥的經(jīng)典動(dòng)物模型中，包括獲得性無助、強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中，阿戈美拉汀表現(xiàn)出了顯著的抗抑郁效果；不同于單一的褪黑激素受體激動(dòng)劑，多項(xiàng)安慰劑對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿戈美拉汀抗抑郁療效顯著優(yōu)于安慰劑，長期治療可減少抑郁障礙的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。與其他活性抗抑郁藥相比，阿戈美拉汀表現(xiàn)出起效迅速、不良反應(yīng)與安慰劑相當(dāng)，以及較少的停藥反應(yīng)等特點(diǎn)。這些特點(diǎn)為抑郁障礙的晝夜節(jié)律異常機(jī)制提供了更直接的證據(jù)。

    抑郁障礙的病理機(jī)制目前尚未完全清楚。自20世紀(jì)70年代，研究者開始關(guān)注抑郁障礙與生物節(jié)律紊亂間的相互關(guān)系，并提出生物節(jié)律紊亂可能是抑郁障礙的重要發(fā)生機(jī)制之一，抑郁障礙與生物節(jié)律的調(diào)節(jié)中樞、功能蛋白及其調(diào)控基因有很多相似性，并且抑郁障礙患者的核心臨床表現(xiàn)，為生物節(jié)律紊亂的特點(diǎn)。一些抗抑郁治療對生物節(jié)律有重要調(diào)節(jié)作用，未來的研究將有助于闡明生物節(jié)律與抑郁障礙病理機(jī)制的相互關(guān)系。

    作者：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院精神科（王平）；北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所（司天梅）