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肺癌介入治療新進(jìn)展

2012-07-05 16:45 閱讀:7107 來源:愛愛醫(yī) 責(zé)任編輯:潘樂樂
[導(dǎo)讀] 原發(fā)性支氣管肺癌(primary bronchogenic carcinoma)簡(jiǎn)稱肺癌(lung cancer),是呼吸系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤,在各系統(tǒng)腫瘤中,其發(fā)病率和死亡率均居首位。男性多于女性,60~79歲發(fā)病率最高。肺癌的腫瘤組織起源于支氣管的黏膜組織,按解剖學(xué)部位可分為中心

    原發(fā)性支氣管肺癌(primary bronchogenic carcinoma)簡(jiǎn)稱肺癌(lung cancer),是呼吸系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤,在各系統(tǒng)腫瘤中,其發(fā)病率和死亡率均居首位。男性多于女性,60~79歲發(fā)病率最高。肺癌的腫瘤組織起源于支氣管的黏膜組織,按解剖學(xué)部位可分為中心型肺癌、周圍型肺癌和彌漫型肺癌,按組織學(xué)類型可分為非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、類癌、肺肉瘤和不能說明組織來源的肺癌。臨床所見肺癌絕大部分為前兩種,其中非小細(xì)胞肺癌占臨床所見病例的80%以上,又可分為若干亞型,如表皮樣癌也叫鱗狀上皮細(xì)胞癌、腺癌、大細(xì)胞未分化癌和鱗腺癌。肺癌的治療目前仍以外科手術(shù)治療為主,能接受手術(shù)的病例應(yīng)盡早手術(shù)。但臨床發(fā)現(xiàn)的病例多屬中晚期,約有2/3已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。因此,剖胸手術(shù)以外的其他治療方式已成為絕大多數(shù)肺癌患者的治療方式。介入治療是治療肺癌的重要方法之一,近年來已受到越來越多的人關(guān)注。按照處理時(shí)是否利用血管通道,肺癌的單純介入治療可分為血管性介入治療和非血管性介入治療。本文介紹肺癌介入治療新進(jìn)展如下:

    一、肺癌的血管性介入治療

    有學(xué)者認(rèn)為,治療肺癌最好的方法之一是先把抗癌藥物沿腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈,隨供應(yīng)腫瘤的動(dòng)脈血流,直接灌入腫瘤和瘤床殺死癌細(xì)胞。肺癌的腫瘤組織主要由支氣管動(dòng)脈供血,根據(jù)這一循環(huán)特點(diǎn),人們提出了經(jīng)支氣管動(dòng)脈灌注化療藥物,以提高局部的藥物濃度,更有效地殺滅癌細(xì)胞,并且減少和減輕全身毒副作用。經(jīng)支氣管動(dòng)脈給藥與靜脈給藥比較,進(jìn)入腫瘤組織的藥物濃度可以高達(dá)8~48倍。而化學(xué)藥物濃度每增加1倍,殺滅腫瘤細(xì)胞的數(shù)量即增加10倍,且呈對(duì)數(shù)關(guān)系遞增。另外,經(jīng)支氣管動(dòng)脈給予的藥物不經(jīng)過全身血液循環(huán)直接進(jìn)入腫瘤組織,僅極少量與血漿蛋白結(jié)合而絕大部分為游離藥物,更進(jìn)一步提高藥物的療效。

    (一)經(jīng)支氣管動(dòng)脈灌注化療

    1.適應(yīng)癥和禁忌證:適用于中晚期肺癌,或因其他原因不能手術(shù)或不愿手術(shù)的肺癌患者,或外科手術(shù)未能全部切除腫瘤者。另外,外科手術(shù)前做BAI可使腫瘤縮小,有效地降低肺癌的分期,提高手術(shù)切除率及降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移性腫瘤,雖不屬于支氣管肺癌,但采用BAI仍可以獲得很好療效。對(duì)造影劑過敏、嚴(yán)重凝血機(jī)制障礙或嚴(yán)重心、肺、肝和腎功能不全者禁忌進(jìn)行此項(xiàng)治療。

    2.所用設(shè)備和器材:帶影像增強(qiáng)器的X線機(jī),介入治療手術(shù)包,Seldinger穿刺針,導(dǎo)絲,血管鞘以及幾種型號(hào)和規(guī)格的導(dǎo)管。

    3.所用藥物:根據(jù)不同的組織學(xué)類型,選用絲裂霉素C、阿霉素、順鉑、卡鉑、氟尿嘧啶脫氧核苷、長春瑞賓、羥基喜樹堿等,常選擇2~3種聯(lián)合使用,每種抗癌藥物單獨(dú)用40~50ml生理鹽水或糖水稀釋,一般用藥劑量為:順鉑80~100mg,阿霉素20~40mg,絲裂霉素C10~14mg,氟尿嘧啶脫氧核苷0.5~1.0g,長春瑞賓20~40mg,羥基喜樹堿20~40mg。應(yīng)采用體表面積公式進(jìn)行計(jì)算,并根據(jù)不同患者對(duì)藥物的反映情況在重復(fù)治療時(shí)予以調(diào)整。

    4.操作過程:操作在局部麻醉下進(jìn)行。必要時(shí)行全身肝素化。采用Seldinger穿刺技術(shù),多經(jīng)股動(dòng)脈穿刺,導(dǎo)管選用Shepherd Hook、Cobra、MIK或胃左動(dòng)脈導(dǎo)管,型號(hào)5F或6F,選擇性支氣管動(dòng)脈插管成功后,先行支氣管動(dòng)脈造影,再緩慢注入2~3種化療藥物。必要時(shí)選用微導(dǎo)管,以便選擇為腫瘤供血的支氣管動(dòng)脈分支,并避開共干的肋間動(dòng)脈。

    5.并發(fā)癥及處理:支氣管動(dòng)脈若與肋間動(dòng)脈共干,可引起肋間動(dòng)脈炎,導(dǎo)致皮膚損害。若有脊髓動(dòng)脈發(fā)自支氣管動(dòng)脈,則可能引起脊髓損傷。脊髓損傷是最嚴(yán)重的并發(fā)癥,可導(dǎo)致截癱。預(yù)防措施為造影若發(fā)現(xiàn)有脊髓動(dòng)脈分支時(shí)不能給藥;避開脊髓動(dòng)脈分支后還應(yīng)緩慢注藥,注藥期間應(yīng)密切觀察患者下肢活動(dòng)情況,術(shù)后使用低分子右旋糖酐250~500ml,地塞米松5~10mg。

    6.療效評(píng)價(jià):經(jīng)支氣管動(dòng)脈注藥,高濃度的抗癌藥物直接作用于腫瘤區(qū),加之腫瘤血管有成熟的纖維肌層,血管收縮排擠能力差,藥物在腫瘤所在區(qū)域作用時(shí)間長,經(jīng)動(dòng)脈直接灌注藥物與全身靜脈化療相比,對(duì)人體正常組織器官的毒性作用明顯下降,殺傷腫瘤細(xì)胞的能力大幅度增加。但經(jīng)支氣管動(dòng)脈灌注化療藥物的療效不僅與腫瘤的病理類型、分化程度、藥物的選擇有關(guān),還與腫瘤的血供多少以及造影劑的染色程度有關(guān)。因選擇的病例差異、用藥量及藥物種類和灌注化療次數(shù)不同,各家報(bào)道的療效亦不同。有學(xué)者綜合多家資料,選擇Ⅱ~Ⅳ期肺癌,行BAI,或灌注加栓塞,進(jìn)行療效比較。單純灌注化療的緩解率為61.4%,有效率為88.6%。灌注加栓塞的緩解率為72.5%,有效率為95.0%。平均生存14.5個(gè)月,部分病例生存5年以上。BAI近期療效顯著,但患者往往在停止治療3~5個(gè)月后腫瘤復(fù)發(fā)長大。因此應(yīng)積極聯(lián)合其他治療措施如灌注后外科切除、放射治療、免疫治療等,以提高遠(yuǎn)期治療效果。

    (二)支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)

    使用帶有抗癌藥物的微囊或微球,栓塞為腫瘤供血的支氣管動(dòng)脈,可使化療藥物在腫瘤部位的作用持續(xù)更長時(shí)間,提高靶部位的藥物濃度,更有效地殺滅癌細(xì)胞。栓塞還具有阻斷動(dòng)脈血流的作用,導(dǎo)致腫瘤組織缺血壞死,并且對(duì)肺癌伴咯血的患者產(chǎn)生明顯的止血效果。

    (三)BAI加肺動(dòng)脈灌注化療

    有學(xué)者認(rèn)為,肺癌絕大部分由支氣管動(dòng)脈供血,而有一部分由肺動(dòng)脈與支氣管動(dòng)脈雙重供血。觀察支氣管動(dòng)脈和肺動(dòng)脈雙重供血的灌注模型發(fā)現(xiàn),支氣管動(dòng)脈供血以腫瘤中心為著,也可見于腫瘤邊緣。肺動(dòng)脈供血多位于腫瘤邊緣,少見于腫瘤中心。因此,經(jīng)支氣管動(dòng)脈和肺動(dòng)脈雙重灌注化療,可以提高療效。行單純BAI或BAI+DAI,長期觀察隨訪比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn)行BAI+DAI雙介入組的1、2、3年生存率略低于單純行BAI組,并且在雙介入術(shù)中行肺動(dòng)脈造影時(shí)均未發(fā)現(xiàn)有腫瘤染色。因此,是否在經(jīng)支氣管動(dòng)脈介入治療的同時(shí)加肺動(dòng)脈介入治療目前仍存在爭(zhēng)議。

    二、肺癌的非血管性介入治療


    肺癌的非血管性介入治療種類很多,有熱療、冷凍治療、射頻(RF)消融治療、經(jīng)皮穿刺注入硬化劑或化療藥物等方法。

    1.肺癌的熱療:通過插入病灶的針狀電極發(fā)射出的微波產(chǎn)生熱量,使電極中心部的溫度升至65℃,鄰近區(qū)域也可達(dá)到45℃,利用微波的熱量使癌細(xì)胞凝固壞死。熱療在肺癌的治療中可以配合放射治療或化學(xué)治療。單獨(dú)應(yīng)用熱療難以在整個(gè)腫瘤實(shí)質(zhì)內(nèi)形成有效的治療溫度,在腫瘤的周邊溫度較低,達(dá)不到有效的治療溫度,因此熱療一般不單獨(dú)用于治療肺癌。

    2.冷凍治療:通過冷凍探頭或氬氦氣“冷刀”等設(shè)備,使腫瘤組織內(nèi)的溫度降低,最低可達(dá)-192℃,使整個(gè)腫瘤組織區(qū)域冷凍,腫瘤細(xì)胞變性壞死,壞死的腫瘤組織在經(jīng)過一段時(shí)間后,逐漸被人體所吸收。冷凍導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的主要機(jī)制可能與以下因素有關(guān):細(xì)胞內(nèi)冰晶形成和脫水、電解質(zhì)濃度及pH值的改變、蛋白變性、細(xì)胞膜改變、酶抑制、缺血性壞死等。

    3.RF消融治療(多彈頭自動(dòng)導(dǎo)航射頻滅活術(shù)):通過幾根細(xì)小的穿刺針,在超聲或CT引導(dǎo)下,將電極直接置于腫瘤部位,然后由電極發(fā)出高能射頻波,使癌組織蛋白發(fā)生固化壞死,并可刺激有益的免疫反應(yīng)。

    4.經(jīng)皮穿刺腫瘤內(nèi)注射藥物:在X線透視或CT引導(dǎo)下,將穿刺針準(zhǔn)確刺入腫瘤病灶內(nèi),注射硬化劑或化療藥物。最常用的硬化劑是無水酒精,化療藥物主要有各種抗腫瘤藥物,以1∶2加入碘油等造影劑,行瘤內(nèi)多點(diǎn)注射。

    三、肺癌的介入法基因治療

    目前醫(yī)學(xué)和其他生物科學(xué)研究中,最熱門也是最令人鼓舞的課題是基因研究。一般認(rèn)為癌變的基礎(chǔ)是基因的異常改變。抑癌基因的缺失和(或)突變及癌基因的激活是導(dǎo)致肺癌發(fā)生的主要原因。近幾年來,我國肺癌的基因治療方興未艾。迄今,經(jīng)證明和肺癌有關(guān)的癌基因很多。研究表明肺癌的發(fā)生與許多抑癌基因如PTEN、p16、p21和p53失表達(dá)或突變有關(guān)。p53基因是至今發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤相關(guān)性最高的一種抑癌基因,其突變可見于高達(dá)50%以上的人類癌癥。肺癌的基因治療目前剛剛開始,在治療方面進(jìn)入臨床應(yīng)用的只有p53抗癌基因。p53基因的最佳給藥途徑是經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射。操作在CT或超聲引導(dǎo)下進(jìn)行。行CT或超聲定位后,用細(xì)穿刺針刺入腫瘤內(nèi),用p53腺病毒注射液稀釋后行瘤內(nèi)多點(diǎn)注射。瘤內(nèi)注射適合體積比較大的腫瘤,對(duì)于病灶小且彌散的肺癌,可經(jīng)支氣管動(dòng)脈灌注,但因藥物作用于癌組織的時(shí)間短,因此療效稍差。

    四、肺癌的聯(lián)合介入治療

    由于多次經(jīng)支氣管動(dòng)脈灌注化療后,會(huì)造成支氣管動(dòng)脈內(nèi)膜的損傷,使血管腔狹窄,給下次灌注造成困難,因此應(yīng)聯(lián)合多種方案進(jìn)行治療。

    1.p53基因瘤內(nèi)注射或支氣管動(dòng)脈灌注加BAI:華西醫(yī)院采用經(jīng)皮瘤內(nèi)多點(diǎn)注射重組人體p53腺病毒基因,之后48~72h行支氣管動(dòng)脈灌注化療術(shù),經(jīng)臨床觀察30余例病例,療效確切。

    2.化療藥物與熱療聯(lián)合應(yīng)用:細(xì)胞是熱殺傷的主要受累器官,幾種影響膜的化療藥物,如吲哚類等,與熱有協(xié)同作用。動(dòng)脈給藥可增加局部藥物的濃度,因此更能增加熱化療的效果。

    3.冷凍治療聯(lián)合化學(xué)治療:冷凍治療和化學(xué)治療聯(lián)合應(yīng)用于肺癌,結(jié)果發(fā)現(xiàn)冷凍后化療藥物在腫瘤區(qū)的聚集量較冷凍治療前增加30%,并且冷凍后化療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)也發(fā)生改變。因此冷凍治療加支氣管動(dòng)脈灌注化療更能提高化療藥物的聚集。

    4.其他:還可行經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)無水酒精注射加BAI,均能提高肺癌的療效。

    五、以介入為主的多學(xué)科綜合治療

    采用單一的方法治療肺癌,往往難以達(dá)到理想的效果,因此需要多學(xué)科綜合治療。

    1.BAI加手術(shù)治療:手術(shù)前行支氣管動(dòng)脈灌注化療可使病灶縮小,利于手術(shù)切除。一些不能手術(shù)切除的腫瘤,在行BAI后,也可達(dá)到手術(shù)切除的要求。而且BAI對(duì)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移還具有預(yù)防和治療作用。

    2.BAI加全身化療:BAI腫瘤局部的濃度高,但是循環(huán)至全身的藥物濃度較低,對(duì)淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的控制不理想。采用BAI加全身化療的方法,在有效治療原發(fā)灶的同時(shí),也積極治療尚未發(fā)現(xiàn)的亞臨床轉(zhuǎn)移灶,所以能降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。

    3.BAI加放療:放射線對(duì)癌細(xì)胞具有殺傷作用,放療后再行BAI,能明顯提高療效,延緩腫瘤擴(kuò)散和緩解癥狀,甚至達(dá)到治愈的目的。

    4.肺癌的全身化療加局部免疫注射治療:具體方法為:周圍型肺癌采用瘤體內(nèi)注射,在CT或超聲定位下,應(yīng)用穿刺針經(jīng)皮肺穿刺瘤內(nèi)注射,多點(diǎn)進(jìn)針,進(jìn)針至瘤體的側(cè)緣,邊退邊注射藥物。中央型肺癌經(jīng)纖支鏡活檢孔用NM-3K注射針進(jìn)行瘤體內(nèi)注射,分多點(diǎn)注射,每點(diǎn)0.5~1.0ml,刺入深度視瘤體的大小而定。根據(jù)瘤體的大小決定干擾素每次用量為300~600萬U。干擾素具有分子量大、局部吸收緩慢、對(duì)正常組織無損害的特點(diǎn)。瘤體內(nèi)注射后可形成局部高濃度,從而直接抑制腫瘤細(xì)胞,增強(qiáng)或發(fā)動(dòng)宿主對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng),破壞腫瘤細(xì)胞的正性分泌機(jī)制。

    5.BAI加口服靶向藥物:BAI聯(lián)合應(yīng)用口服易瑞沙或特羅凱治療肺癌具有顯著的效果,特別是晚期全身多發(fā)轉(zhuǎn)移的病例,療效更加顯著。

    六、展望

    肺癌嚴(yán)重威脅著人類的健康,在過去半個(gè)世紀(jì)中,治療肺癌一直在手術(shù)、放療、藥物化療、免疫、中醫(yī)中藥等領(lǐng)域內(nèi)進(jìn)行,雖然也能治愈部分患者,但治愈率不高,還存在很多問題。近10多年來,各國對(duì)腫瘤的研究有很大發(fā)展,其中分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)有飛速發(fā)展,對(duì)基因治療腫瘤和細(xì)胞程序性死亡的調(diào)控機(jī)制已有所了解?;蛑委熌[瘤是腫瘤治療史上的一個(gè)重大突破,而介入治療方法不可或缺,在基因治療中發(fā)揮著重要的作用。


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