您所在的位置:首頁 > 神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)學(xué)進展 > PNAS:鋅離子可能是阿爾茨海默病的新福音?
神經(jīng)退行性病變,比如阿爾茨海默病,被認為起源于蛋白的錯誤折疊和淀粉樣蛋白的聚集。這聚集的蛋白顆粒,有的可以形成纖維狀的蛋白,無法溶解在細胞中而沉降下來,會對神經(jīng)元細胞產(chǎn)生毒性。比如β淀粉樣蛋白的纖維化聚集就與與阿爾茨海默病(俗稱老年癡呆癥)的形成有著密切關(guān)聯(lián)。
而金屬離子(如鋅離子)很早就被發(fā)現(xiàn)與阿爾茨海默病有很大關(guān)聯(lián)。其中,β淀粉樣蛋白在鋅離子在不同的濃度,其細胞毒性也會不同。然而,鋅離子是如何影響β淀粉樣蛋白的聚集和細胞毒性,還依然存在很大爭議。很多不同的研究給出了矛盾的結(jié)果。瑞典的研究者們發(fā)現(xiàn),鋅離子,可能作為一種伴侶分子,能夠有效降低β淀粉樣蛋白的聚集。鋅離子可以通過結(jié)合在β淀粉樣蛋白纖維N端,形成短時性的穩(wěn)定復(fù)合體,這種復(fù)合體可以明顯有效阻礙這種蛋白的纖維化聚集。相關(guān)工作發(fā)表在《美國科學(xué)院院刊》。
研究者們定量研究了鋅離子對β淀粉樣蛋白聚集的影響。他們發(fā)現(xiàn),在環(huán)境中沒有鋅離子的時候,β淀粉樣蛋白A β40的聚集方式是依賴于單體的二次成核方式,加上纖維狀淀粉蛋白末端伸長的方式。當細胞環(huán)境中存在生理濃度鋅離子的時候,β淀粉樣蛋白的纖維狀末端生長減緩,進而導(dǎo)致了整個β淀粉樣蛋白A β40的聚集速率的下降。通過核磁共振弛豫分散方法和熒光動力學(xué)方法,他們發(fā)現(xiàn)鋅離子可以短暫結(jié)合在纖維狀的β淀粉樣蛋白顆粒N端,導(dǎo)致了一種新的形態(tài)的A β淀粉樣蛋白。這種在N端折疊狀態(tài)的beta淀粉樣蛋白只是短暫存在,會影響新的單體蛋白加在蛋白纖維狀N端,這樣一種蛋白-鋅的復(fù)合體非常有效地阻礙了A β淀粉樣蛋白的聚集。
在β淀粉樣蛋白纖維狀聚集的過程中,存在兩個比較明顯的步驟。首先是單體的β淀粉蛋白結(jié)合在纖維狀的淀粉樣蛋白的一端,形成一種中間態(tài)。然后是再折疊形成更加緊密結(jié)合的狀態(tài),從而完成了β淀粉樣蛋白的伸長。作者們認為,鋅離子能夠明顯降低纖維化的速率,很有可能是影響了這其中的一個或者兩個步驟。
然而,能否在更復(fù)雜的環(huán)境中證明鋅離子可以阻礙β淀粉樣蛋白伸長,還需要進一步的研究。
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