疾病相關(guān)個(gè)體的高通量測(cè)序，已經(jīng)成為研究人類疾病的一種重要工具。然而，由于技術(shù)的復(fù)雜性和缺乏可用的工具，大多數(shù)譜系為基礎(chǔ)的測(cè)序研究，都依賴于次優(yōu)分析的臨時(shí)組合。

    最近，美國(guó)猶他大學(xué)、德克薩斯大學(xué) MD 安德森癌癥中心的科學(xué)家們，開發(fā)出一種稱為 pVAAST 的強(qiáng)大工具，將連鎖分析與病例對(duì)照研究相結(jié)合，幫助研究人員和臨床醫(yī)生比以前更快速和更準(zhǔn)確地鑒定家庭中的致病突變。

    相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最近的《自然-生物技術(shù)》（Nature Biotechnology）雜志。在這篇論文中，研究人員描述了 pVAAST （譜系變異注釋、分析和搜索工具）用于識(shí)別兩個(gè)不同疾病家庭的突變，在一個(gè)12歲男孩發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新變異，他是家庭中唯一患上神秘的、危及生命的腸道問(wèn)題的成員。

    本文通訊作者、MD 安德森癌癥中心流行病學(xué)助理教授、猶他大學(xué)人類遺傳學(xué)前博士后 Chad Huff 博士稱：“連鎖分析和病例對(duì)照，通常被用來(lái)尋找基因突變。將這兩種方法結(jié)合起來(lái)，可為發(fā)現(xiàn)致病的基因變異，提供一種強(qiáng)有力的工具。”

    基因組測(cè)序的出現(xiàn)，可讓研究人員在個(gè)別患者、較大的無(wú)關(guān)人群、小的和大的家庭基因組中尋找致病突變。在這項(xiàng)研究中，研究人員認(rèn)為，發(fā)現(xiàn)這些變異最強(qiáng)有力的方法是，通過(guò)測(cè)定具有某種特殊疾病異常高發(fā)率的家庭的基因組。本文資深作者、猶他大學(xué)人類遺傳學(xué)教授 Mark Yandell 介紹，通過(guò)識(shí)別家庭成員共有的基因變異，就可以確定引發(fā)疾病的基因突變。

    Yandell 稱：“全基因組序列，一直都是測(cè)定一個(gè)人的基因組來(lái)尋找單個(gè)致病基因，這非常的困難。如果你能測(cè)定整個(gè)家庭成員的基因組序列，就能對(duì)疾病相關(guān)的序列和變異，提供更完整的信息。”

    人類攜帶每個(gè)基因的兩個(gè)健康副本。但是一個(gè)基因中的突變就可導(dǎo)致疾病或其他健康問(wèn)題。這些突變會(huì)隨機(jī)發(fā)生，并且很少，但是一旦它們發(fā)生在一個(gè)家庭成員中，往往就會(huì)傳遞給后代。

    pVAAST 旨在搜索家庭的基因組測(cè)定序列，以發(fā)現(xiàn)家庭成員所共有的突變，從而確定最有可能引發(fā)疾病的基因。根據(jù) Huff 和 Yandell 介紹， pVAAST 的一大優(yōu)勢(shì)是，它能同時(shí)搜索多個(gè)具有相同疾病的家庭，以發(fā)現(xiàn)突變；這減少了發(fā)現(xiàn)一個(gè)致病變異的時(shí)間和精力。例如，如果三個(gè)家庭患有同樣的疾病，其中兩個(gè)家庭可能具有損壞同一基因的不同突變，而第三個(gè)家庭可能具有一個(gè)不同的損壞基因。 Yandell 稱：“ pVAAST 能夠在一次分析的所有家庭中，判斷出真正的致病突變。”

    在相關(guān)研究中， Yandell 、 Huff 及其同事，通過(guò)開發(fā)另一種基因發(fā)現(xiàn)工具 Phevor （表型驅(qū)動(dòng)變異本體論重排序工具），大大改善了個(gè)人和小家庭測(cè)序的結(jié)果，這種工具把突變可能與疾病相關(guān)的概率，與基因功能顯型和信息的數(shù)據(jù)庫(kù)相結(jié)合。這樣，將 Phevor 和 pVAAST 相結(jié)合，就能以高于其它工具的精確度來(lái)確定疾病基因。

    相同疾病的無(wú)關(guān)患者的基因組測(cè)序，也提高了尋找基因變異的能力， Yandell 及其同事開發(fā)的另一個(gè)軟件工具—— VAAST （變異注釋、分析和搜索工具），大大地提高了這種分析的速度和精度。

    如果 VAAST 或 pVAAST 不能識(shí)別最有可能引發(fā)疾病的突變， Phevor 可以獲取這兩種工具的結(jié)果，并將其與患者疾病描述（稱為表型）相結(jié)合，以發(fā)現(xiàn)最有可能的致病基因。

    Huff 稱：“我們希望，通過(guò)開發(fā) pVAAST，我們以及其他研究人員能夠通過(guò)提高家庭基因組測(cè)序的統(tǒng)計(jì)功效，更快速地識(shí)別影響疾病的遺傳變異。”