新冠肺炎，特效藥在哪？
2023-01-02 20:11
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來源：聽李醫(yī)生說
作者：醫(yī)**漫
責任編輯：醫(yī)路漫漫
[導讀] 特效藥真的有“特效”嗎？
本月初的時候，《新冠病毒感染者居家治療指南》出來了，瞬間各種退燒藥就賣斷貨了，到現(xiàn)在布洛芬、對乙酰氨基酚還是買不到。后來聽說輝瑞的特效藥Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋片）出來了，宣傳說是特效藥，可以網(wǎng)購了，但價格很高，2980元/盒，輿論一片嘩然，但很快該藥就從網(wǎng)銷平臺下架了。大家開始追問，新冠肺炎真的有特效藥了嗎？這個價格這么高的進口藥，真的是特效么？新冠病毒是一種病毒，如果要說特效藥，那必定是抗病毒藥物。就好像治療丙肝一樣，我們有特效藥，所以丙肝能治愈了。治療梅毒，我們也有特效藥，那就是青霉素。我們一直都在追求特效藥。2020年初，新冠肺炎來襲，當時衛(wèi)健委就推出了《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（試行第一版），直言這就是一個病毒感染性疾病，按照大家的認知來講，似乎抗病毒藥就是特效藥，可惜，當時沒有有效的抗病毒藥物的，所以當時的指南說：目前尚無有效抗病毒藥物，可試用α-干擾素霧化吸入、洛匹那韋/利托那韋治療。當然，治療還包括其他很多重要的，包括激素、中醫(yī)、機械通氣、ECMO等等，但這里不講，這里只講抗病毒相關的。干擾素是一種廣譜抗病毒藥物，在這之前，臨床常用來治療乙肝（乙肝也是病毒性疾?。┑燃膊?，而洛匹那韋/利托那韋也是一種抗病毒藥物，一直用來治療艾滋病的（艾滋病也是病毒性疾?。?，這個藥有個商品名，叫克力芝，聽這個名字，大家就知道它專門治療艾滋病了，商品名不是隨便取的，都是有內涵的，會讓人意會的，但也不能太露骨，否則就違法了。
反正大家知道，當時用來治療新冠病毒的抗病毒藥物，都是先前用來治療其他病毒性疾病的藥物，一早就有這些藥的，并不是急急忙忙專門生產來治療新冠的。事實證明，這個干擾素和洛匹那韋/利托那韋效果不咋地，當時我們在武漢也用了很多這些藥物，沒發(fā)現(xiàn)對病人有顯著的幫助。那時候大家都在摸索，但凡可能有效的藥物都會嘗試，結果都失望。后來為了更好的控制疫情，衛(wèi)健委先后8次修訂了上述指南。
《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（試行第二版）很快推出來了，提到抗病毒治療時，依然是說：目前尚無有效抗病毒藥物，可試用α干擾素霧化吸入、洛匹那韋/利托那韋每次2粒，一日二次。試行第三版指南也出來了，關于抗病毒藥物的描述繼承了前面的說法，一字未改。第五版指南很快也出來了，短短半個月內，先后更新五版指南，這是前所未有的。關于抗病毒藥物的說法有些許改動，也不叫改動吧，叫增加。指南先按之前的說法描述了：目前沒有確認有效的抗病毒治療方法，但可以試用干擾素和洛匹那韋/利托那韋，除此外，或可加用利巴韋林。要注意洛匹那韋/利托那韋相關腹瀉、惡心、嘔吐、肝功能損害等不良反應。第五版有兩個改動，一個是增加了利巴韋林這個古老的抗病毒藥物，因為當時有人說這個藥可能有效，所以指南把它加上去了。利巴韋林原本就是個廣譜抗病毒藥物，很古老的一個藥了，之前都是用來治療丙肝或者其他病毒性疾病的。第二個改動是提醒我們要注意洛匹那韋/利托那韋（克力芝）的副作用，這個我印象還是很深刻，因為大家用了一段時間這個藥后，發(fā)現(xiàn)不少病人肝功能出現(xiàn)問題，估計是跟這個藥相關，所以指南特意指出來了。總的來說，第五版指南提到了三個抗病毒藥物：α干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林。雖然有三板斧，但這三板斧都砍不動，效果不怎么好。但又不能不做推薦，否則更加無藥可用，這是我個人理解。第六版指南很快又出來了，關于抗病毒藥物這方面，這版指南有了較大變化。我把原文貼上來：首先，第六版指南去掉了“目前尚無有效的確切證據(jù)的抗病毒藥物”這句話，這句話用了五版指南，到第六版就去掉了，直接說可以試用α干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾這五個抗病毒藥物。其中α干擾素、洛匹那韋/利托那韋是一直推薦試用的，算是元老級藥物了，效果好不好難講，但一直在推薦試用行列。利巴韋林再次被推薦試用，但增加了限制條件，就是：建議與干擾素或者洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應用。意思是不能單獨用利巴韋林，它功力不夠，得聯(lián)合其他藥物一起用。新增加了兩個藥物，一個磷酸氯喹，一個阿比多爾，當時我們都用過，反正指南推薦什么，我們就用什么，大家也只能這么做，這個病來得太快，重病人太兇猛，大家都沒有很好的經驗，只能群策群力。磷酸氯喹原本是個治療瘧疾的藥物，但后來有研究發(fā)現(xiàn)，它對新冠病毒有一定的抑制作用，所以指南就加進去了。阿比多爾則是個正牌抗病毒藥物，但也是很老的藥物了，是蘇聯(lián)人研制出來的，1993年在俄羅斯首次上市，用來治療流感。但后來李蘭娟院士團隊的研究認為它對新冠病毒有抑制作用，所以指南也把它納進去了，推薦給臨床醫(yī)生使用。這一下子，有5個抗病毒藥物了，專家組擔心臨床醫(yī)生不管不顧的都給病人用上，所以再次提醒大家要注意藥物副作用，不建議同時用3種及以上抗病毒藥物，而且大家要邊用邊觀察，看看效果到底好不好，不好的就拿出來，好的就繼續(xù)用，同時好積累經驗用來修訂新的指南。到了第七版指南了，第七版指南介紹抗病毒藥物時跟第六版一模一樣，只字未改。說明當時沒有新的認識，大家還是按照老辦法做吧，5個抗病毒藥物，都可以嘗試。2020年8月份，第八版指南出來了，當時我們國內疫情控制的不錯，第八版指南在介紹抗病毒藥物時又有較大的變化。首先第八版指南強調：雖然仍未發(fā)現(xiàn)確切有效的抗病毒藥物，但某些臨床觀察研究顯示某些藥物有一定的治療作用，并且一致認為，具有潛在抗病毒作用的藥物應該在病程早期使用，建議重點應用于有重癥高危因素及有重癥傾向的患者。這句話意思是說，這些可能有效的抗病毒藥物應重點用在那些病情可能相對較重（有重癥高危因素或者重癥傾向）的患者，而不是廣撒網(wǎng)的用，沒有重癥高危因素的不一定要用，或者說根本不需要用。此外，不推薦單獨使用洛匹那韋/利托那韋和利巴韋林。這句話，也把洛匹那韋/利托那韋扯下來了，研究表明，它的命運跟利巴韋林一樣，單獨用沒什么效果，所以不推薦單獨使用他們兩個。還有，不推薦使用羥氯喹。羥氯喹也是一種抗瘧疾藥物，跟磷酸氯喹有點像，但不一樣。一開始有人說，既然磷酸氯喹有點效果，那么羥氯喹是不是也會有效果呢，后來證明，羥氯喹不咋地，所以指南特意把這個藥拎出來講，不推薦使用羥氯喹?？梢岳^續(xù)嘗試使用的藥物有：α-干擾素、利巴韋林（跟干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)用）、磷酸氯喹、阿比多爾。不建議同時用3種及以上抗病毒藥物。
到了2021年4月份，專家組修訂了第八版指南（診療方案），發(fā)布了一個《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版 修訂版）》，修訂版的改動主要是其他方面，在抗病毒藥物方面沒有什么改動，可以認為跟之前的第八版沒什么區(qū)別，還是那幾個藥物。第一個重磅消息是：2021年12月22日美國FDA緊急批準了輝瑞公司的口服新冠藥Paxlovid用于12歲以上且體重至少為40公斤人群，使其成為美國首個獲批的口服新冠藥物，一種專門用于對抗新冠的蛋白酶抑制劑。這算是一個里程碑式的事件。研究表明，Paxlovid能降低89%的住院死亡風險。緊接著，2022年2月11日，我國藥監(jiān)局也批準了Paxlovid在我國上市，用于治療成人伴有進展為重癥高風險因素的輕至中度新冠肺炎患者，例如伴有高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢阻肺等重癥高風險因素的患者。第二個重磅消息是：2021年12月8日，我國自主研發(fā)的中和抗體聯(lián)合治療藥物安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液通過審批，批準用于治療輕型和普通型且伴有進展為重型高風險因素的成人和青少年新冠病毒感染患者。研究表明，該藥在疾病進展高風險門診患者中，能讓住院及死亡的復合重點降低80%，治療組受試者在28天治療期內無死亡，而安慰劑組有9例死亡。
上述兩個重磅消息，涉及了兩個治療新冠的藥物，一個是美國的，一個是我們中國的。這兩個藥物的獲批上市，改寫了新冠肺炎診療指南。上面我們介紹了1-8版的指南，到了今年（2022年）3月份，由于病毒不斷變化，各種臨床研究結果也出來了（包括上述兩個重磅藥物），很多資料得更新，所以在第八版修訂版的基礎上，衛(wèi)健委發(fā)布了第九版指南，是為《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》，新版指南提出，Omicron株已經取代Delta株成為主要流行株，現(xiàn)有證據(jù)顯示Omicron傳播力強于Delta，但致病力有所減弱。第九版指南進一步規(guī)范了抗病毒治療。新指南把以往推薦的幾個藥物通通刪掉了，包括α-干擾素、利巴韋林、洛匹那韋/利托那韋、磷酸氯喹、阿比多爾這五個藥物，全部刪掉了。因為這幾個藥物沒有足夠的臨床證據(jù)表明它們有效，換句話說，我們雖然一直用了這么久，但可能做了無用功。新指南也不再說沒有療效確切的抗病毒藥物這樣的話了，而是直接上來就推薦了兩個新藥，沒錯，就是上述兩個重磅藥物！就是2021年底國家藥監(jiān)局批準的兩種特異性抗新冠病毒藥物，把它們寫入了指南，即：奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（PF-07321332/利托那韋片）（Paxlovid）和國產單克隆抗體（安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液）。這個改動是巨大的。這說明指南對這兩個藥物是有信心的，因為它們的療效是有比較高質量的臨床研究佐證的。其中更吸引人眼球的要數(shù)美國輝瑞公司的Paxlovid。首先它是美國輝瑞公司的藥，不可否認輝瑞是家出色的藥企，所以在很多人眼里Paxlovid代表著先進。其次，這個藥是口服的，比國產那個單克隆抗體注射型的要方便一些。以至于在很多人眼里，Paxlovid就是特效藥！答案很明確，不算是特效藥。嚴格來講，什么叫特效藥？效果特別好才能叫特效藥，比如丙通沙治療丙肝，能直接干掉病毒，治愈丙肝，這叫特效藥。再比如梅毒，青霉素治療梅毒，能直接干掉梅毒螺旋體，獲得痊愈，那叫特效藥。
而不管是輝瑞的Paxlovid，還是國產的單克隆抗體，都達不到丙通沙、青霉素類似的效果。它們有一定療效，但真的談不上特效藥。我們看看Paxlovid，一項納入2246名未接種疫苗且至少有一項高危因素的患者，癥狀出現(xiàn)3天之內給藥，結果顯示28天觀察期內降低了88%的住院或死亡事件（0.77% vs 6.31%）。這個89%是相對效果，這個數(shù)字是真實的，但這個跟普通公眾理解的藥物效果是不大一樣的。具體情況是，1039個接受了Paxlovid治療的高?；颊咧校霈F(xiàn)住院或死亡事件的有8個（0.77%），而在1046個對照組患者中，需要住院和死亡的人數(shù)為66個（6.31%），按照這組數(shù)據(jù)（0.77% vs 6.31%），會得出88%的藥物相對有效率結論。但兩組重癥比例差異實際為5.54%，換句話說，在這些高?；颊咧?，即使服用安慰劑，約有94%的高?；颊咭膊恍枰≡夯蛘咚劳?，而及時使用Paxlovid可以把這個比例提升至99%左右。而對于低危患者，Paxlovid的效果很有限。一項涉及10萬余個患者的研究，4%的人用了Paxlovid，在大于65歲的感染者中，該藥降低了約75%的住院風險，但在40-64歲的年齡組中則沒有明顯獲益。換句話說，如果在低位患者中每治療300個人才能夠預防一次住院和死亡，那就意味著至少有299人盡管承受了藥物不良反應，卻完全觀察不到療效。這樣的一個藥物，只能說是目前效果最好的新冠治療藥物之一，而談不上特效藥。正因為如此，第九版指南對Paxlovid限定的適應癥是：適用人群為發(fā)病5天內的輕型和普通型且伴有進展為重型高風險因素的成年人和青少年（12-17歲，體質量≥40kg）。并且說使用前要閱讀說明書，不得與哌替啶、雷諾嗪等藥物聯(lián)合使用（這里省略了很多藥物）。
（1）發(fā)病5天內使用才行，超過5天效果就不好了，再使用只會有副作用，不會有療效。（3）伴有進展為重型高風險因素的病人才用，簡單地說，高?；颊卟庞?，低?；颊卟灰?，因為對低危患者沒幫助。上述便是高?；颊叩囊蛩?，說白了，即便你是輕型、普通型新冠肺炎，但如果你沒有上述高危因素，那是不建議你使用Paxlovid這個藥的。另外，沒有感染新冠病毒的，用這個藥也不能預防感染。
同理，國產的單克隆抗體也算不上特效藥，只能說，這兩個藥物是目前來說證據(jù)較多的有一定療效的新冠治療藥物而已。此外，Paxlovid這樣的藥，不是沒有毒副作用的，目前顯示的副作用可能會有味覺改變、胃腸道反應、血壓升高、肌肉痛等等。年輕的人（60歲以下的）、低風險的，用了也不一定會縮短病程、不會降低風險、不一定減輕癥狀，用來干嘛？這個藥也不能預防得病，用早了也是徒勞，用來干嘛？這個藥就應該在專業(yè)醫(yī)生的指導下給病人使用，普通人很難識別自己到底是不是高危，有多少人看指南呢？大家只知道有這么一個“特效藥”，根本不會去看誰才合適吃。試問，這樣一個藥物，它適合放到網(wǎng)上銷售平臺，讓大家憑借網(wǎng)絡醫(yī)生開具的處方就能購買么？而且價格2980元/盒，這樣一搞，是不是搞得人心惶惶，總覺得自己沒錢的是不是就得等死了，有錢人才能買這個藥？所以，網(wǎng)絡平臺下架這個藥是正確的。這個藥跟對乙酰氨基酚、布洛芬還是有質的區(qū)別的。我們說了，這些藥物談不上是特效藥，所以加了雙引號。國產的安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液，也算大家認為的“特效藥”，這個藥是兩個中和抗體的組合，強強聯(lián)手，打組合拳，研究表明效果跟Paxlovid差不了多少，兩者互有優(yōu)劣吧，這個單克隆抗體的缺點是注射劑，使用麻煩一些，但好在只用一劑就可以了，也比較省事。而這個單克隆抗體的使用適應癥也是：輕型和普通型且伴有進展為重型高風險因素的患者。都是用于高?；颊?，普通低危的人就不用湊熱鬧了。阿茲夫定是鄭州大學?？私淌谧鳛榘l(fā)明人研發(fā)的抗HIV病毒的創(chuàng)新藥物，2013年獲批進入臨床試驗，2021年，阿茲夫定作為抗艾滋病藥物正式獲批上市，并被納入2021年版《中國艾滋病診療指南》。2020年阿茲夫定開始用于新冠病毒治療研究，2022年4月，阿茲夫定完成國內外三期臨床試驗，7月，阿茲夫定獲得國家藥監(jiān)局緊急附加條件批準，成為唯一一款緊急批準使用的國產新冠口服藥。（上面那個國產單克隆抗體是注射劑，這個是口服藥）阿茲夫定的三期臨床試驗結果顯示可以縮短中度新冠患者癥狀改善時間，提高臨床癥狀改善的患者比例。到了2022年8月份，衛(wèi)健委和中醫(yī)藥局發(fā)文，把阿茲夫定片納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第九版）》，并且注明其適應癥：用于治療普通型新型冠狀病毒肺炎成年患者。但其實第九版指南已經在3月份的時候發(fā)布了，所以我們現(xiàn)在看到的第九版指南里面是沒有阿茲夫定的，只有Paxlovid和單克隆抗體這兩個，只不過衛(wèi)健委已經發(fā)公告說把阿茲夫定納入指南了，那么未來要出第九版修訂版或者第十版指南時，肯定會把阿茲夫定寫進去，這是我的理解。這樣一來，那可供我們選擇的所謂的新冠特效藥就有三個了，分別是：Paxlovid、安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液、阿茲夫定片。頭一個是美國輝瑞的，后兩個都是國產自主研發(fā)的。這種場面是很少見的，歷來我們的各種指南推薦用藥基本上都是進口藥居多，這次我們是實實在在做了工作，有成果，所以可以寫入指南。但我又要提醒大家了，阿茲夫定片雖然也是所謂的特效藥，但是適應癥是普通型新冠肺炎，沒有包括輕型，更加不是無癥狀的感染者，大家不要擅自使用。再說，藥物都是有不良反應的，權衡利弊才能吃，不是想吃就吃的。上個月阿茲夫定也是網(wǎng)售一天就被叫停了，這種藥怎么能夠輕易網(wǎng)售呢，網(wǎng)售藥物的處方有多假你又不是不知道。
特效藥特效藥，我們一直都在尋找特效藥，但特效藥經常性缺席。我說上述幾個藥物不是特效藥，并不是否定它們的臨床價值，而是它們跟特效藥之間還有距離，而且這也不是沒有副作用的東西，不能隨意買隨意吃的。
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