近期Nature Reviews上發(fā)表了一篇文章，對局部晚期乳腺癌管理的現(xiàn)狀和未來趨勢做了深入分析。整理了其中局部晚期乳腺癌患者的初始系統(tǒng)性化療部分，以饗讀者。

    文章要點

    • 局部晚期乳腺癌（L**）的定義可以擴展到包括能夠手術(shù)的大腫瘤，但我們通常用它指代不能手術(shù)的腫瘤?L**的治療是一個很重要的臨床問題，特別是在發(fā)展中國家和那些沒有廣泛開展其認(rèn)知活動的國家。

    • 實現(xiàn)L**的最佳治療需要多學(xué)科的方案和腫瘤內(nèi)科、腫瘤外科及腫瘤放射科醫(yī)師之間的配合。

    • 關(guān)于L**系統(tǒng)性治療的數(shù)據(jù)很少。大部分?jǐn)?shù)據(jù)來源于包括針對可以手術(shù)的大腫瘤和不能手術(shù)的局部晚期腫瘤的研究。這對于L**的治療來說是一個挑戰(zhàn)。

    • 許多新的有可能提高L**臨床預(yù)后的分子靶向藥物正在進行臨床試驗。

    • 盡管NeoALTTO試驗取得了較好的結(jié)果，之后ALTTO試驗卻得到了陰性結(jié)果，這意味著可能需要重新評估病理完全緩解是否能作為乳腺癌長期預(yù)后的指標(biāo)。

    L**患者的治療

    L**患者的多模式治療是一種聯(lián)合系統(tǒng)性治療、外科手術(shù)和放療的治療方式，在過去的20年中，人們對此已達(dá)成共識。盡管目前還沒有明確的最佳口服序貫治療方案，初始系統(tǒng)性治療被認(rèn)為能夠獲益，因為它可以使得腫瘤更易被切除，并且能在不損害生存結(jié)果的情況下提高保乳率。目前對于浸潤性乳腺癌（IBC）的治療推薦主要基于觀察性研究或?qū)植客砥诜墙櫺匀橄侔┑耐茰y。然而，有研究顯示不充分利用三模式治療（系統(tǒng)性治療，手術(shù)和放療）不利于IBC患者的生存。

    初始系統(tǒng)性化療

    有關(guān)L**患者的系統(tǒng)性治療的數(shù)據(jù)極少，并且大部分?jǐn)?shù)據(jù)包括了有可切除的大腫瘤和真正的L**患者人群的研究。因此，這些研究結(jié)果不太可能全都符合我們所說的“純”L**患者的情況。根據(jù)目前的指南，蒽環(huán)霉素和以紫杉烷為基礎(chǔ)的方案是L**的標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療方案。在以蒽環(huán)霉素為基礎(chǔ)的方案中加入紫杉烷提高了病理完全緩解率和保乳率，改善了L**患者的總生存。新輔助化療的最佳治療周期目前還未明確，但一般的推薦為6-8個周期。

    在L**中，蒽環(huán)霉素是否能夠序貫或是與紫杉烷聯(lián)合治療還是未知數(shù)。然而，輔助研究（如BCIRG-005）顯示使用蒽環(huán)霉素后序貫給予紫杉烷可以降低降低藥物毒性，可能比目前的聯(lián)合治療方案更加有效。Neo-tAnGo評估了序貫予以表柔比星+環(huán)磷酰胺和紫杉烷（聯(lián)合或不聯(lián)合吉西他濱）在新輔助化療中效果，結(jié)果顯示在使用蒽環(huán)類藥物后給予紫杉烷可提高病理完全緩解率（20% 比 15%, P = 0.03）。亞組分析顯示這種獲益僅限于ER陽性的患者及3級腫瘤（有邊界顯著性）。在HER2陽性和HER2陰性的患者中沒有觀察到療效上的差異。

    對2周期術(shù)前化療反應(yīng)的早期評估提供了關(guān)于原發(fā)耐藥性的可靠數(shù)據(jù)。GeparTrio試驗中的研究者們嘗試去克服化療藥物的耐藥性。他們在患者使用了2周期多西他賽，阿霉素和環(huán)磷酰胺（TAC）之后對其進行重新評估。治療無效者被隨機分配到2組，一組繼續(xù)使用4周期的TAC方案，另一組再使用4周期的卡培他濱和長春瑞濱（NX）。在這30%的治療無效者中，兩種方案在緩解率（通過超聲評估），病理完全緩解率和保乳率上沒有顯著差異。然而，換用NX方案者的無病生存率和總生存率有明顯提高（64,65）。值得注意的是，這項研究還分別報道了其中287例有IBC或L**的患者的數(shù)據(jù)；IBC,L**和可手術(shù)腫瘤患者的病理完全緩解率分別為8.6%,11.3%和17.7%（P = 0.002），通過查體或超聲檢查來評估的總緩解率分別為71.0%, 69.6%和83.4% （P <0.001）。有趣的是，2周期初始化療后有緩解的IBC患者與無緩解的患者相比，病理完全緩解率并無顯著性差異（10.2%比6.7%, P = 0.712）。

    此外，2周期初始化療后有緩解的IBC患者在接受了8周期TAC化療后，與那些僅接受6周其TAC化療的患者相比，有出現(xiàn)更好的緩解率的趨勢（17.2% 比 3.3%, P = 0.103）。同樣地，2周期TAC治療后有緩解的L**患者與無緩解者相比，可以獲得更高的病理完全緩解率（17.9% 比 2.6%, P <0.001）。無論2周期初始治療有無緩解，采用不同后續(xù)4周期治療方案的L**患者在各方面均未觀察差異。在L**和IBC患者對于新輔助化療的反應(yīng)方面也沒觀察到差異。除此之外，多因素分析發(fā)現(xiàn)腫瘤分期是病理完全緩解與否的***預(yù)測因素。由于發(fā)生在BRCA1突變攜帶者中的三陰性腫瘤（TN）具有相似的臨床特征和基因表達(dá)譜（如DNA雙鏈損傷修復(fù)機制的缺陷），理論上來說，DNA損傷性藥物（如鉑類類似物）可能會在這類患者中有效。10個攜帶BRCA突變的I到III期乳腺癌患者在4周期的鉑類藥物新輔助化療后進行了**切除術(shù)，在9人中觀察到了病理完全緩解。

    CALGB 40603 II期隨機臨床試驗的結(jié)果顯示，三陰性乳腺癌患者的新輔助化療中，在每周予以紫杉烷的基礎(chǔ)上加入卡鉑（單用或與貝伐單抗聯(lián)用），之后予以劑量密度的AC方案（阿霉素+環(huán)磷酰胺），可以顯著提高病理臨床緩解率。在紫杉烷的基礎(chǔ)上加用卡鉑（60% 比 44%, P = 0.0018）或加用卡鉑和貝伐單抗（59% 比 48%, P = 0.0089）可以顯著提高在乳腺中的病理臨床緩解，而單獨加用卡鉑可顯著提高在乳腺和腋窩處的病理臨床緩解（54% 比 41%, P = 0.0029）。值得注意的是，這個試驗入組大部分病人都是II期或III期可手術(shù)的乳腺癌病人，L**或IBC患者的結(jié)果沒有單獨報道。

    在GeparSixto研究中，在紫杉烷和非脂質(zhì)體阿霉素基礎(chǔ)上加用卡鉑（在三陰性乳腺癌中加入貝伐單抗，在HER2陽性患者中加用曲妥單抗和拉帕替尼）可以使得三陰性乳腺癌患者的病理完全緩解率從37.9%提高至58.7%,HER2陽性患者的病理完全緩解率從33.1%提高至36.3%.同樣，這個研究并未單獨報道L**或IBC患者的數(shù)據(jù)，并且在分析時納入了34例T4腫瘤的患者并沒使預(yù)后的結(jié)果產(chǎn)生變化。最近發(fā)表的一份納入了28項研究的pooled分析中包含了1598例三陰性乳腺癌患者。在這些患者中近在使用鉑類治療的患者中看到了病例完全緩解率的顯著提高。

    在GeparSixto試驗里使用卡鉑治療的患者中，沒有明確乳腺癌危險因素的患者的病理完全緩解率是40.2%,有乳腺癌家族史的患者為44.9%,攜帶BRCA基因突變的患者為57.9%.但病理完全緩解率的差異對于長期預(yù)后是否有影響，目前還是未知數(shù)。