約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院威爾默眼科研究所的 Arevalo 教授回顧匯總近年糖尿病性黃斑水腫治療模式的改變，并將相關(guān)研究結(jié)果在 2014 年 11 月刊的 Curr Opin Ophthalmol 上與大家分享。

    引言

    2013 年數(shù)據(jù)估計(jì)，全球近 38200 萬(wàn)人罹患糖尿病，據(jù)保守估計(jì)到 2035 年患糖尿病的人數(shù)會(huì)翻倍。糖尿病視網(wǎng)膜病變則是工作人群中視力下降的首要原因。此綜述的目的便在于回顧糖皮質(zhì)激素、抗 VEGF 及聯(lián)合療法治療糖尿病黃斑水腫（DME）相關(guān)研究的結(jié)果及其發(fā)現(xiàn)。

    抗 VEGF 藥物的地位

    VEGF 為 DME 發(fā)病的關(guān)鍵因子，有研究檢測(cè)玻璃體及前房的 VEGF 水平，發(fā)現(xiàn) VEGF 水平與 DME 嚴(yán)重程度相關(guān)。激光光凝為 DME 的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)療法，但是近期的臨床研究發(fā)現(xiàn)已 VEGF 為靶向的雷珠單抗治療在保護(hù)、改善視力方面優(yōu)于傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)療法。

    我們可以通過(guò)前房水檢測(cè) VEGF 水平，一方面因?yàn)榍胺靠刹僮餍詮?qiáng)，另一方面前房與玻璃體內(nèi)的 VEGF 水平高度相關(guān)。Muether 等進(jìn)行了一項(xiàng)非隨機(jī)前瞻性臨床研究以評(píng)估接受雷珠單抗治療 DME 患者前房水內(nèi) VEGF 水平，并研究了 VEGF 受阻滯的時(shí)長(zhǎng)。研究共納入 17 例 17 眼 DME,收集雷珠單抗玻璃體腔注射前的前房水共 110 份。其中 VEGF-A 通過(guò) Luminex 多通道磁珠分析。

    所有患者在注射雷珠單抗后 VEGF 完全被抑制平均約為 33.7 天，基線及再次注射雷珠單抗前 VEGF 的水平?jīng)]有顯著差異。Muether 等人認(rèn)為每月注射雷珠單抗可以實(shí)現(xiàn) DME 患者 VEGF 的完全抑制。而不同患者間的長(zhǎng)期穩(wěn)定性及抑制時(shí)間的差異也提示我們：有些患者予以個(gè)體化方案可獲益更多。

    一項(xiàng)名為 RESTORE 的 12 個(gè)月臨床 III 期隨機(jī)多中心研究對(duì) 345 名 DME 患者進(jìn)行研究，單獨(dú)予以雷珠單抗或聯(lián)合激光治療均優(yōu)于僅激光治療，前二者 1 月至 12 個(gè)月時(shí)最佳矯正視力（BCVA）較基線水平均明顯改善。

    Lang 等進(jìn)行一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá) 24 個(gè)月、開(kāi)放性、多中心 IIIb 擴(kuò)大研究，以評(píng)估 0.5mg 雷珠單抗治療 DME 2 年間的安全性及有效性。RESTORE 的延展研究為雷珠單抗治療 DME 的安全性及有效性提供了長(zhǎng)期證據(jù)。92% 研究對(duì)象（220 人）完成長(zhǎng)達(dá) 24 個(gè)月的隨訪，2 年期間最常發(fā)生的眼部嚴(yán)重不良事件及負(fù)性事件分別為白內(nèi)障（2.1%）及眼痛（14.6%）。

    所有參加延展研究的對(duì)象中，第二年有 4 人報(bào)告死亡，但是與研究藥物及手術(shù)操作均無(wú)任何相關(guān)性。治療 12 個(gè)月時(shí)的平均 BCVA 改善、中央視網(wǎng)膜厚度（CMT）降低、國(guó)家眼科研究所視覺(jué)功能問(wèn)卷 -25（NEI VFQ-25）評(píng)分改善。并均可維持到 24 個(gè)月，而單獨(dú)雷珠單抗治療者第一年注射 3.9 次，雷珠單抗聯(lián)合激光治療則為 3.5 次。

    在核心研究中僅予以激光治療者，第二年平均予以 4.1 次雷珠單抗注射，12 個(gè)月至 24 個(gè)月時(shí)平均 BCVA、CMT、NEI VFQ-25 評(píng)分均顯著改善。

    RIDE、RISE 為 III 期、多中心、隨機(jī)臨床研究，共納入 759 名 DME 導(dǎo)致視力下降的患者，其目的在于評(píng)估玻璃體腔雷珠單抗注射的有效性和安全性。

    Brown 等進(jìn)行了 III 期隨機(jī)多中心雙盲長(zhǎng)達(dá) 3 年的臨床研究，其中 2 年為空白注射對(duì)照。研究發(fā)現(xiàn)雷珠單抗組 24 個(gè)月時(shí)的視力療效可維持至 36 個(gè)月；36 個(gè)月時(shí)視力較基線水平改善不少于 15 個(gè)字母者，空白 /0.5mg、0.3mg 及 0.5mg 雷珠單抗治療組分別為 19.2%、36.8%、40.2%（RIDE）。而在 RISE 研究中則分別為 22.0%、51.2%、41.6%.

    19.7% 的 0.5mg 雷珠單抗治療的患者發(fā)生與潛在全身性 VEGF 抑制相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，0.3mg 雷珠單抗治療組則為 16.8%.作者們得出結(jié)論：雷珠單抗治療 24 個(gè)月時(shí)視力顯著改善、視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改善可維持至 36 個(gè)月時(shí)。開(kāi)始予以空白注射而后予以雷珠單抗注射的患者視力改善不如開(kāi)始就予以雷珠單抗者明顯。

    關(guān)于貝伐單抗治療 DME 的臨床研究較少，與雷珠單抗相比入選的患者也相對(duì)少。提及此話題，BOLT 的研究者按照雷珠單抗療效測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)測(cè)因子對(duì)貝伐單抗治療 DME 的療效進(jìn)行分析測(cè)量。

    Sivaprasad 等進(jìn)行隨機(jī)前瞻性研究，對(duì)玻璃體腔注射貝伐單抗治療的 DME 的結(jié)構(gòu)及功能改變進(jìn)行長(zhǎng)達(dá) 24 個(gè)月的觀察，其中貝伐單抗注射組 34 人完成長(zhǎng)達(dá) 24 個(gè)月的隨訪。研究發(fā)現(xiàn) DME 貝伐單抗治療后的 BCVA 及 CMT 改變與雷珠單抗治療者旗鼓相當(dāng)。

    然而對(duì)研究進(jìn)一步深入分析發(fā)現(xiàn)，盡管予以強(qiáng)化的貝伐單抗注射治療基線時(shí) CMT≥400μm 者治療 12 個(gè)月、24 個(gè)月時(shí)黃斑區(qū)厚度仍較基線 CMT<400μm 者為厚，治療 24 個(gè)月時(shí)兩組患者達(dá)到“干”黃斑的比例為治療 12 個(gè)月時(shí)的近兩倍。

    Sivaprasad 等還進(jìn)行了另一項(xiàng)隨機(jī)前瞻性研究，以評(píng)估影響 DME 貝伐單抗注射次數(shù)的因素，并對(duì) 12 個(gè)月、24 個(gè)月時(shí)影響貝伐單抗注射次數(shù)的影響因素進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，基線視力較好的 DME 眼較少出現(xiàn)持續(xù)水腫，并且第二年復(fù)發(fā)次數(shù)也較少；所有基線時(shí)存在視網(wǎng)膜下積液的 DME 眼 24 個(gè)月時(shí)均存在持續(xù)的黃斑水腫。

    作者們得出結(jié)論治療 4 個(gè)月時(shí)黃斑水腫消退的情況可用于評(píng)估患者的長(zhǎng)期預(yù)后，予以貝伐單抗持續(xù)治療 12 個(gè)月時(shí)約 20% 存在持續(xù)水腫的 DME 可實(shí)現(xiàn)“干”黃斑狀態(tài)，24 個(gè)月時(shí) 50% 視力改善多于 15 個(gè)字母，這就提示我們 4 個(gè)月抑或 12 個(gè)月時(shí)仍存在黃斑水腫不適合作為停止治療的標(biāo)準(zhǔn)。

    關(guān)于 DME 的抗 VEGF 治療，Nepomuceno 等進(jìn)行隨機(jī)前瞻性研究評(píng)估貝伐單抗、雷珠單抗治療 DME 的視力及視網(wǎng)膜斷層掃描（OCT）的改變。此研究中 45 名患者（60 眼）完成 48 周隨訪，兩組視力均明顯改善，但是 8 周時(shí)、32 周時(shí)雷珠單抗治療組的 BCVA 改善優(yōu)于貝伐單抗。

    與基線水平 CMT 相比，所有復(fù)查時(shí)間點(diǎn)兩組 CMT 均有所降低，兩組間 CMT 降低幅度無(wú)明顯差異；貝伐單抗治療組注射次數(shù)（9.84 次）高于雷珠單抗（7.67 次）。因此，作者們認(rèn)為，經(jīng)過(guò) 1 年的觀察，玻璃體腔注射貝伐單抗與雷珠單抗對(duì) DME 患者 CMT 的效果相當(dāng)，有些觀察時(shí)間點(diǎn)注射雷珠單抗者 BCVA 改善更多，貝伐單抗需要注射的次數(shù)則較多。

    此期間發(fā)表的研究結(jié)果提示：就 DME 治療后視力、解剖效果而言，雷珠單抗較貝伐單抗有效。然而，需要進(jìn)一步研究以明確貝伐單抗對(duì) DME 視網(wǎng)膜厚度的影響和改變。

    玻璃體腔注射雷珠單抗或曲安奈德可降低糖尿病視網(wǎng)膜病變惡化風(fēng)險(xiǎn)

    有研究提示抗 VEGF 治療可短時(shí)間內(nèi)逆轉(zhuǎn)增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）。糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床研究網(wǎng)（DRCR.net）報(bào)道其研究結(jié)果，Ip 等也支持雷珠單抗可降低糖尿病視網(wǎng)膜病變惡化的累積概率。

    Bressler 等對(duì)視網(wǎng)膜病變惡化進(jìn)行深入分析，發(fā)現(xiàn)基線時(shí)無(wú) PDR 者，3 年累積視網(wǎng)膜病變惡化的可能為 23%（空白注射 + 視網(wǎng)膜激光）、18%（雷珠單抗 + 視網(wǎng)膜激光）、7%（雷珠單抗 + 推遲激光）、37%（曲安奈德 + 視網(wǎng)膜激光）。基線時(shí)就存在 PDR 者，3 年累積視網(wǎng)膜病變惡化的可能則分別為 40%、21%、18%、12%.

    研究者認(rèn)為，不論是否有 PDR,玻璃體腔注射雷珠單抗似乎可降低病變惡化的風(fēng)險(xiǎn)，而玻璃體腔注射曲安奈德則可降低 PDR 惡化的風(fēng)險(xiǎn)。研究結(jié)果提示：使用這些藥物來(lái)預(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜病變惡化或可行。

    鑒于此類研究多為探索性研究、玻璃體腔注射后眼內(nèi)炎的風(fēng)險(xiǎn)、玻璃體腔注射曲安奈德可致白內(nèi)障或青光眼的事實(shí)，不論是否存在 PDR,目前尚無(wú)法證實(shí)這些治療措施可以降低視網(wǎng)膜病變惡化率。

    視網(wǎng)膜光凝、緩釋物植入及聯(lián)合療法治療 DME

    局部 / 格柵光凝是最近抗 VEGF 療法出現(xiàn)前 DME 的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。與貝伐單抗、阿柏西普小型隨機(jī)研究的結(jié)果相同，玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合即刻或推遲的局部 / 格柵激光的視力預(yù)后好于空白注射聯(lián)合局部 / 格柵激光。但是在某些醫(yī)療環(huán)境下，視網(wǎng)膜光凝仍是治療 DME 的標(biāo)準(zhǔn)模式。

    Bressler 等對(duì)比、評(píng)估 2 項(xiàng)隨機(jī)研究中空白注射 + 即刻激光、雷珠單抗 + 即刻激光或僅即刻激光 3 組視力、OCT 參數(shù)的改變，對(duì)進(jìn)行單一或選擇性綠光、黃光光凝眼亞組分析，1 年及 2 年時(shí)各波長(zhǎng)激光亞組間無(wú)明顯差別。

    炎癥在 DME 發(fā)病機(jī)制中有重要作用。血 - 視網(wǎng)膜屏障破壞會(huì)導(dǎo)致白細(xì)胞聚集、黏附于視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮（白細(xì)胞瘀滯）。并表達(dá)炎癥因子。鑒于糖皮質(zhì)激素可阻滯白細(xì)胞瘀滯，抑制前列腺素、前炎癥因子、VEGF 表達(dá)，并可強(qiáng)化血管緊密連接的障礙功能，因此激素可用于治療 DME.

    Callanan 等進(jìn)行長(zhǎng)達(dá) 12 個(gè)月的隨機(jī)、對(duì)照、多中心、雙盲、平行組臨床研究，以評(píng)估 0.7mg **緩釋玻璃體腔植入物（DEX）聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝與僅激光治療彌漫性 DME 的效果。經(jīng)血管造影明確的彌漫性 DME 者，觀察 9 個(gè)月內(nèi)所有時(shí)間點(diǎn) DEX 植**合光凝治療（7.9 個(gè)字母）的 BCVA 改善均優(yōu)于僅視網(wǎng)膜光凝者（2.3 個(gè)字母）。

    整 12 個(gè)月治療期間，造影上 DEX 植入物聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝者彌漫性血管滲漏面積明顯較單純激光者減少為多。而聯(lián)合治療組的眼壓升高則更為常見(jiàn)。研究者認(rèn)為，12 個(gè)月時(shí)兩組間沒(méi)有明顯差異。

    盡管如此，直至 9 個(gè)月內(nèi)每個(gè)時(shí)間點(diǎn) DEX 植**合光凝治療視力提高均較單純激光組明顯，如若按照曲線下面積評(píng)估彌漫性 DME 治療效果，則在整個(gè)觀察期間 DEX 聯(lián)合光凝治療者均好于單純光凝者。

    總而言之，該研究的結(jié)果表明，彌漫性 DME 者 DEX 緩釋植入物聯(lián)合激光治療可降低血管滲漏、視網(wǎng)膜水腫，改善視力方面均優(yōu)于單純激光治療，盡管 12 個(gè)月時(shí)兩組間差異便不十分顯著。其他研究則證明 6 個(gè)月內(nèi)需要再次重復(fù)治療。

    白內(nèi)障術(shù)后 DME

    既往關(guān)于糖尿病患者行囊內(nèi)或囊外白內(nèi)障摘除手術(shù)的研究均提示，白內(nèi)障手術(shù)是發(fā)生黃斑水腫、糖尿病視網(wǎng)膜病變加重的危險(xiǎn)因素，盡管這些研究在 OCT 進(jìn)入大家眼簾前完成。然而，其他研究則提示，術(shù)前存在 DME 并非為術(shù)后出現(xiàn) DME 的必需。

    DRCR.net 開(kāi)展一項(xiàng)觀察性研究，用 OCT 評(píng)估、觀察術(shù)前無(wú)中心凹受累的黃斑水腫者白內(nèi)障術(shù)后黃斑受累黃斑水腫的發(fā)生情況。Baker 等對(duì) 293 名存在糖尿病視網(wǎng)膜病變但術(shù)前 OCT 檢查無(wú)中心凹受累的糖尿病患者，白內(nèi)障術(shù)后 16 周時(shí)出現(xiàn)累及中心凹的黃斑水腫情況進(jìn)行多中心、前瞻性觀察。

    研究對(duì)象中 44% 有 DME 治療史。術(shù)后 16 周時(shí)，17 眼術(shù)前無(wú) DME 者術(shù)后亦無(wú)中心凹受累的黃斑水腫發(fā)生，97 眼無(wú)中心凹受累黃斑水腫者中 10% 出現(xiàn)中心凹受累的黃斑水腫，147 眼術(shù)前可疑存在中心凹受累黃斑水腫者中最終 12% 進(jìn)展，出現(xiàn)中心凹受累的黃斑水腫。既往存在 DME 治療史與術(shù)后發(fā)生中心凹受累黃斑水腫存在明顯相關(guān)性。

    研究者最終得出結(jié)論，認(rèn)為術(shù)前存在糖尿病視網(wǎng)膜病變無(wú)中心凹受累的 DME、白內(nèi)障術(shù)前存在無(wú)中心凹受累黃斑水腫者或既往有 DME 治療史均可能增加白內(nèi)障術(shù)后 16 周時(shí)發(fā)生中心凹受累黃斑水腫的風(fēng)險(xiǎn)。

    Patel 等報(bào)道糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后第 1 天前房水的 VEGF 飆升，術(shù)后 1 月時(shí)恢復(fù)正常。這些發(fā)現(xiàn)提醒我們，抗 VEGF 藥物可用于預(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜病變的白內(nèi)障患者出現(xiàn)術(shù)后 DME（PME）。

    Chae 等則進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床研究觀察，白內(nèi)障術(shù)后玻璃體腔注射雷珠單抗是否可預(yù)防既往糖尿病視網(wǎng)膜病變穩(wěn)定且無(wú)明顯黃斑水腫的患者出現(xiàn) PME 的情況。

    與雷珠單抗治療組相比，空白組 1 周及 1 月時(shí) CMT 顯然較基線水平為厚；所有觀察時(shí)間點(diǎn)整個(gè)黃斑容積均有所增加；術(shù)后 1 月時(shí) PME 的發(fā)生率較高；6 個(gè)月內(nèi) BCVA 改善情況較差。研究者們總結(jié)，糖尿病視網(wǎng)膜病變穩(wěn)定而無(wú)明顯黃斑水腫的患者在白內(nèi)障手術(shù)時(shí)予以玻璃體腔雷珠單抗注射可預(yù)防術(shù)后黃斑水腫加重，并在不影響安全的情況下改善最終視功能預(yù)后。

    綜之，白內(nèi)障術(shù)前有 DME 治療史和 / 或 DME 為白內(nèi)障術(shù)后 16 周發(fā)生中心凹受累黃斑水腫的危險(xiǎn)因素，而白內(nèi)障手術(shù)時(shí)予以玻璃體腔雷珠單抗注射則可有效的預(yù)防糖尿病視網(wǎng)膜病變穩(wěn)定的白內(nèi)障患者出現(xiàn)術(shù)后黃斑水腫。

    結(jié)論

    過(guò)去的 5 年內(nèi)，玻璃體腔注射激素、抗 VEGF 藥物已經(jīng)成為治療 DME 的臨床措施，幾則近期的隨機(jī)臨床研究也顯示雷珠單抗較局部 / 格柵光凝有效。

    引起 DME 的原因多種多樣，對(duì) DME 發(fā)病機(jī)制研究的重要進(jìn)步及其發(fā)生的分子機(jī)制會(huì)引領(lǐng)臨床新的 DME 治療措施出現(xiàn)。此外，目前還有一些新的有前景的藥物目前正在進(jìn)行臨床研究評(píng)估、研究新的分子靶點(diǎn)。

    鑒于 DME 發(fā)生中有許多細(xì)胞因子參與，因此針對(duì)多靶點(diǎn)的聯(lián)合療法可能會(huì)施展其協(xié)同效用，療效不錯(cuò)。目前就伴有或不伴有玻璃體后脫離或牽拉的 DME 予以玻璃體切割治療的證據(jù)尚不十分明確，而玻璃體酶解可為治療糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑水腫的替代選擇，并或可降低控制 DME 所需抗 VEGF 的注射次數(shù)。