繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）是慢性腎臟?。–KD）患者鈣磷代謝紊亂和維生素D 作用減退進(jìn)行性加重的適應(yīng)性反應(yīng)，其特征是甲狀旁腺增生和甲狀旁腺素（PTH）過度合成和分泌，進(jìn)而導(dǎo)致骨骼病變，增加軟組織和血管鈣化的風(fēng)險，是心血管事件與死亡的重要預(yù)測因子。

    近年來有關(guān)SHPT 發(fā)病機制和治療的研究進(jìn)展顯示，成纖維細(xì)胞生長因子-23（FGF-23）作為重要的磷平衡調(diào)節(jié)因子參與了SHPT 的發(fā)生和發(fā)展；鈣敏感受體（CaSR）是G蛋白配對的細(xì)胞表面受體，能感受到Ca2+ 和Mg2+ 細(xì)胞外離子活性，通過細(xì)胞信號通路調(diào)節(jié)甲狀旁腺功能；
 
    CaSR激動劑（如西那卡塞特，cinacalcet）已被用于治療SHPT，其他新藥如新型磷結(jié)合劑鹽酸司維拉姆和碳酸鑭、選擇性維生素D類似物帕立骨化醇（paricalcitol）、22- 奧沙骨化三醇（22-oxacalcitriol）等逐漸用于臨床，筆者就目前SHPT的治療現(xiàn)狀做一介紹。

    一、SHPT的治療目標(biāo)與現(xiàn)狀

    透析預(yù)后與實踐模式研究（dialysis outcomesand practice pattern study， DOPPS）提出，高血磷（1.97 mmol/L）、高血鈣（2.5 mmol/L）和高PTH（600 ng/L）是心血管事件死亡率的***危險因素，風(fēng)險比分別為1.18，1.16，1.21。

    腎臟疾病患者生存質(zhì)量指南（kidney disease outcomes qualityInitiative， K/DOQI）建議慢性腎衰竭引起的SHPT治療靶目標(biāo)值為血全段甲狀旁腺素（intact PTH，iPTH）150 ~ 300 ng/L，血鈣2.10 ~ 2.37 mmol/L（8.4 ~ 9.5 mg/dl），血磷1.13 ~ 1.78 mmol/L（3.5 ~5.5 mg/dl），鈣磷乘積< 55 mg2/dl2；對于透析患者要求iPTH應(yīng)在150 ~ 300 ng/L 且無轉(zhuǎn)移性鈣化和骨骼癥狀。

    而改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）指南建議CKD 5 期透析患者iPTH 濃度應(yīng)維持在正常值高限的2 ~ 9 倍（130 ~ 600 ng/L），同時強調(diào)關(guān)注其動態(tài)變化，以便及時調(diào)整治療防止iPTH 濃度超標(biāo)。

    另外，結(jié)合DOPPS等研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對血鈣正常范圍上限提高至2.5 mmol/L，但對血磷的要求更為嚴(yán)格，建議CKD 3~5 期患者血磷控制在正常范圍內(nèi)（0.81~1.45 mmol/L）。

    上述兩指南的目標(biāo)值不盡相同，目前尚需更多臨床試驗證實其在我國執(zhí)行的可行性。DOPPS 研究是一項涵蓋了全世界70%的透析人口，研究透析患者各項指標(biāo)與預(yù)后關(guān)系的國際性前瞻觀察性研究，始于1996 年，旨在提供基于上述指南靶目標(biāo)的生存資料，并研究大量實踐模式以尋找改進(jìn)治療方法的證據(jù)。目前已完成了四個階段的研究（DOPPSⅠ~Ⅳ）。

     從DOPPS Ⅰ到DOPPS Ⅱ來看，歐美國家透析人群中血鈣、磷和iPTH等指標(biāo)達(dá)到K/DOQI 指南目標(biāo)值的比例分別從40.5%，40.8%和21.4%上升到42.5%，44.4%和26.2%，控制結(jié)果呈上升趨勢。而同期并無發(fā)展中國家的相關(guān)數(shù)據(jù)。

     2012 年發(fā)表的由我國28家醫(yī)院入選2074 例透析患者（包括血液透析和腹膜透析患者）的多中心調(diào)查結(jié)果顯示，血鈣、磷、iPTH達(dá)到K/DOQI 指南目標(biāo)值的病人比例分別為38.5%，39.6%，26.6%，其中血液透析患者分別為37.6%，38.6%，26.5%，較之DOPPS Ⅲ的49.8%，50.4%，31.4%和DOPPSⅣ的54.5%，56.0%，32.1%尚有差距。

     目前我國CKD患者SHPT的診療仍存在以下問題亟待解決：①缺乏早期檢測與治療，經(jīng)常在嚴(yán)重SHPT尤其是骨骼畸形發(fā)生時才開始應(yīng)用活性維生素D等藥物治療；②治療方法、藥物劑量及療程尚不統(tǒng)一；③治療中缺乏監(jiān)測，易出現(xiàn)高鈣血癥及鈣磷乘積過高等情況導(dǎo)致異位鈣化；④甲狀旁腺切除術(shù)尚未得到普及。

     二、SHPT的治療措施

    1. 控制高磷血癥：

    控制血磷是SHPT 的早期治療核心。目前K/ DOQI 建議CKD 3 ~ 4 期患者血磷水平要保持在0.87 ~ 1.48 mmol/L（2.7 ~ 4.6 mg/dl）；CKD 5 期和行血液透析及腹膜透析的患者，血磷水平應(yīng)保持在1.13 ~ 1.78 mmol/L（3.5 ~ 5.5 mg/dl）。

    而KDIGO的要求似乎更加嚴(yán)格，CKD3 ~ 5期靶目標(biāo)為0.81 ~ 1.45 mmol/L（2.5 ~ 4.5 mg/dl）；CKD 5期透析患者為盡量接近正常范圍。高磷血癥的防止首先要限制磷的攝入。

    K/ DOQI 指南推薦慢性腎衰竭患者每天磷攝入量應(yīng)不超過800 ~ 1000 mg。其次，充分透析是促進(jìn)磷排泄的重要措施。但由于磷主要分布在細(xì)胞內(nèi)，在血液透析間期，細(xì)胞內(nèi)儲存的磷釋放入血可導(dǎo)致血磷再次升高，這種波動不利于血磷控制。

    因此有些學(xué)者提出每日透析、隔日長時間透析和夜間透析的透析方式來實現(xiàn)更好的降磷療效。另有學(xué)者指出，透析膜材質(zhì)與膜面積對磷的清除也有影響，增加透析膜面積亦可增加血磷的清除。

    而不同血液凈化方式對血磷清除效果也有所不同。血液透析濾過優(yōu)于血液透析，高通量透析器能顯著增加磷的清除。除了這些透析方式的改變，磷結(jié)合劑也是目前臨床應(yīng)用廣泛和有效的治療手段。

    最早含鋁磷結(jié)合劑是氫氧化鋁，該藥能在胃腸道形成鋁磷沉淀物而有效降低血磷，但由于具有中樞神經(jīng)和骨骼的毒性作用，現(xiàn)已很少使用。

    K/ DOQI建議用于血磷大于2.26 mmol/L（7.0 mg/ dl）的患者，時間不超過4 周。目前臨床上應(yīng)用最多的是含鈣磷結(jié)合劑（如碳酸鈣、醋酸鈣），效果較好，尤其醋酸鈣（含元素鈣169 mg）比碳酸鈣（含元素鈣200 ~ 600 mg）的降磷效應(yīng)強，且不易引起高鈣血癥。

    K/DOQI 建議每天攝入元素鈣不超過1.5 g，當(dāng)血鈣> 2.63 mmol/L（10.5 mg/dl）禁忌應(yīng)用鈣鹽。近期研究最多的不含鈣和鋁的新型磷結(jié)合劑主要有以下幾種：①鹽酸司維拉姆：不含鈣和鋁制劑，不從胃腸吸收，通過離子交換和氧化結(jié)合腸道的磷，可有效降低透析患者的血磷，而不升高血鈣。除降磷外，司維拉姆對血脂亦有改善作用。
一項對127 例新進(jìn)入透析患者的隨機試驗表明，治療44 個月后，鹽酸司維拉姆組患者比碳酸鈣組有更高的生存優(yōu)勢。晚近，一項來自國內(nèi)的多中心研究觀察了鹽酸司維拉姆治療維持性血液透析患者高磷血癥的短期療效，結(jié)果顯示司維拉姆可有效糾正高磷血癥，并能降低血清鈣磷乘積和低密度脂蛋白水平。

     藥物耐受性尚好，用藥后便秘等胃腸道癥狀為其較常見副作用。新劑型的碳酸司維拉姆結(jié)合磷的作用與鹽酸司維拉姆相同，但其誘導(dǎo)血清碳酸氫鹽水平降低和胃腸反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。

    ②鑭制劑：包括碳酸鑭、氯化鑭、聚苯乙烯磺酸鑭。碳酸鑭是一種無鈣無鋁的磷結(jié)合劑，組織吸收少，毒性小，多項臨床研究證實碳酸鑭能夠較好的控制血磷和鈣磷乘積，對慢性腎衰竭與透析患者具有很好的療效和藥物耐受性。

    聚苯乙烯磺酸鑭是最近新推出的磷結(jié)合劑，其與磷的親和力在pH5 ~ 7 時，比碳酸鑭高5 倍，但該藥尚在動物實驗階段，其臨床療效及藥物耐受性有待驗證。
   
    ③碳酸鎂：早期研究就已指出，碳酸鎂可以結(jié)合飲食中的磷酸鹽從而降低血磷，但因其致腹瀉、高血鎂等不良反應(yīng)未能廣泛應(yīng)用于臨床。
   
     近來小規(guī)模隨機對照臨床試驗表明， 應(yīng)用碳酸鎂治療6 個月血液透析患者的高磷血癥與碳酸鈣組療效無顯著性差異， 且對高鈣血癥的控制優(yōu)于碳酸鈣組。

    ④含鐵磷結(jié)合劑：如葡萄聚糖鐵、麥芽糖鐵、枸櫞酸鐵胺、右旋糖酐鐵等，由于多數(shù)鐵劑的磷結(jié)合效力較低。所以迄今未能在臨床推廣應(yīng)用。新近有學(xué)者提出兩種基于三價鐵離子的新型含鐵磷結(jié)合劑，分別是SBR759 和PA21。

    一項 SBR759 與司維拉姆的隨機、對照研究發(fā)現(xiàn)，SBR759 組降磷效果優(yōu)于司維拉姆組（83% 與54%，P < 0.001) ， 兩組血鈣濃度均無改變，不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良事件發(fā)生率類似。

    Ⅰ期臨床試驗指出，CKD 3 ~ 4 期及透析患者口服 PA21 1 周后血磷水平均明顯下降且未增加機體鐵負(fù)荷。但由于上述兩種藥物療效評價均為短期小型試驗，仍需更多研究驗證。

    Fermagate 是近期提出的一種含鐵、含鎂的磷酸鹽結(jié)合劑。服用Fermagate 可使尿中磷酸鹽含量大幅降低，而腸道磷酸鹽的排泄顯著增加。

    Ⅱ期臨床試驗表明Fermagate 降磷作用及患者的耐受性隨劑量不同而變化。故尚需進(jìn)一步臨床試驗探求其在耐受性與療效之間達(dá)到平衡的最佳劑量。

    ⑤煙酸及其衍生物：為傳統(tǒng)的脂代謝調(diào)節(jié)藥物，安全有效，價格低廉。動物實驗證明，煙酰胺可通過抑制小腸的鈉- 磷共同轉(zhuǎn)運通道而降低血磷水平。Sampathkumar 等的臨床研究表明，血液透析患者應(yīng)用煙酸治療后比治療前血磷和鈣磷乘積有顯著下降，而血鈣無顯著升高。因此，煙酸可能成為伴有高血脂透析患者高磷血癥的治療藥物。

    ⑥考來替蘭（Colestilan）：考來替蘭是一種陰離子交換樹脂，不為人體所吸收，用于治療高膽固醇血癥。Kurihara 等對血液透析病人進(jìn)行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，考來替蘭組血清磷水平、鈣磷乘積、iPTH和低密度脂蛋白均較安慰劑組顯著降低， 而血清鈣無變化。短期應(yīng)用考來替蘭能夠有效降低血清磷水平，但其長期療效有待進(jìn)一步臨床評估。

    ⑦藥用活性炭：藥用活性炭主要利用活性炭巨大的表面積產(chǎn)生的強大吸附能力，非特異性地通過腸道吸附尿毒癥毒素，從而緩解透析前CKD患者的尿毒癥癥狀。晚近國內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)，將頑固性高磷血癥透析患者在繼續(xù)原有磷結(jié)合劑治療基礎(chǔ)上，口服藥用活性炭可有效降低血磷水平與鈣磷乘積，對血鈣及PTH水平?jīng)]有顯著性影響，為尋求有效、價優(yōu)的降磷藥物提供了新思路。

     2. 活性維生素D及其類似物：

    2005 年公布的活性維生素D在SHPT中合理應(yīng)用的專家共識已經(jīng)指出：CKD 3 ~ 5 期患者，在血漿iPTH超過相應(yīng)目標(biāo)范圍時（CKD 3 期> 70 ng/L，CKD 4 期> 110 ng/L，CKD5 期> 300 ng/L），需給予活性維生素D制劑。

    同時指出，活性維生素D治療前必須糾正鈣、磷水平異常，使鈣磷乘積< 55 mg2/ dl2。臨床常用的活性維生素D 有骨化三醇[1，25-(OH)2D3] 和阿法骨化[1α-(OH)D3]。骨化三醇可直接作用于甲狀旁腺1，25-(OH)2D3 受體降低PTH基因轉(zhuǎn)錄，抑制PTH分泌。

    同時可作用于腸道促進(jìn)小腸對鈣的吸收，血鈣的升高可反饋性抑制PTH分泌。根據(jù)SHPT病情輕重，骨化三醇的劑量和用法各不相同，目前國內(nèi)多為口服低劑量持續(xù)療法和高劑量間歇療法，而國外則以靜脈高劑量間歇療法更為常用。

    資料顯示，骨化三醇注射劑在治療SHPT方面比口服制劑更具優(yōu)勢，不僅體現(xiàn)在降低PTH效果以及降低對紅細(xì)胞生成素的低反應(yīng)性方面，還體現(xiàn)在它能顯著降低骨髓纖維化水平以及高血鈣癥發(fā)生率低，特別適用于血液透析患者。

     但也有研究顯示兩者降低PTH效果相當(dāng)，有待臨床應(yīng)用進(jìn)一步證實。在治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測血鈣、磷水平。力爭應(yīng)用最小的活性維生素D劑量，維持PTH、血磷、血鈣在合適的目標(biāo)范圍。

    骨化三醇固然臨床應(yīng)用廣泛，但也常因聯(lián)合應(yīng)用含鈣磷結(jié)合劑等原因使高鈣血癥及鈣磷乘積升高的危險性增加。

    維生素D類似物的出現(xiàn)使選擇性作用于甲狀旁腺抑制PTH分泌，同時不增加腸道鈣吸收成為可能。目前在美國上市的帕立骨化醇（paricalcitol）、度骨化醇（doxercalcifer01）以及在日本投入臨床的馬沙骨化醇（maxacalcitol）又稱22- 奧沙骨化醇（22-oxacalcitriol），由于作用的組織選擇性與甲狀旁腺親和力較高，能夠更好的抑制尿毒癥患者PTH合成和分泌，同時更少發(fā)生高血鈣癥等不良反應(yīng)。

    臨床研究已證實，較之骨化三醇，靜脈應(yīng)用帕立骨化醇較少發(fā)生持續(xù)性高血鈣和高血磷，抑制PTH亦更快更持久。一項針對SHPT透析患者的多中心隨機對照研究也已證實，馬沙骨化醇與骨化三醇在抑制PTH及改善骨代謝方面具有相同的療效。

    一項涉及69 492 例透析患者的臨床研究表明帕立骨化醇治療組比應(yīng)用骨化三醇組的死亡率下降16%，血磷、血鈣和PTH得到了很好控制。

    3. 鈣受體激動劑：

    鈣敏感受體（Ca2+sensingreceptor， CaSR）的發(fā)現(xiàn)為研制鈣受體激動劑奠定了基礎(chǔ)。CaSR感知細(xì)胞外液鈣濃度，主要在腎臟和甲狀旁腺表達(dá)。鈣受體激動劑可模擬鈣的效應(yīng)，直接激活位于甲狀旁腺細(xì)胞的與G蛋白耦聯(lián)的鈣敏感受體，從而降低血PTH 水平，降低鈣磷乘積水平。

    由于其無升高血鈣的作用，故可以與維生素D制劑合用，但當(dāng)血鈣低于2.1 mmol/L（8.4 mg/dl）時禁用。臨床試驗表明，鹽酸西那卡塞特（cinacalcethydrochloride）在血液透析患者給藥4 h 即可發(fā)現(xiàn)血PTH、血鈣、血鈣磷乘積下降，增加給藥劑量這種顯著變化則可延長至4 ~ 24 h，并且不受血液透析的影響。

    多項實驗研究已證實了西那卡塞特對透析患者SHPT并發(fā)癥治療的有效性及其較好的藥物耐受性。歐洲EVOLVE 研究來自法國的結(jié)果顯示，入選的485 例SHPT 透析患者在原有治療基礎(chǔ)上加用西那卡塞特12 個月后，血PTH、血鈣、血磷和鈣磷乘積的達(dá)標(biāo)率分別由2.5%、46.8%、40.0%和54.8%上升至28.8%、50.1%、49.9%和77.7%，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為7.6%，主要包括惡心、嘔吐和消化不良。

    一項來自美國的關(guān)于1136 例血液透析病人（iPTH > 300 ng/L）的研究表明，傳統(tǒng)治療加上鈣敏感受體激動劑與傳統(tǒng)治療加安慰劑相比，PTH和鈣磷乘積的達(dá)標(biāo)率（PTH < 300 ng/L，鈣磷乘積< 55 mg2/ dl2）有明顯差異（41%與6%）。甚至有些學(xué)者認(rèn)為，鈣受體激動劑對難治性SHPT的治療效果幾乎能與甲狀旁腺切除術(shù)相媲美，稱其為“藥物性甲狀旁腺切除術(shù)”。

    目前針對該藥物的研究多集中在CKD 5期透析患者，而其是否適用于CKD3 ~ 4 期患者尚存爭議。而有關(guān)預(yù)后的研究也對西那卡塞特有不同評價，EVOLVE研究入選了3883 例中重度SHPT透析患者，歷經(jīng)64 個月觀察在常規(guī)磷結(jié)合劑與活性維生素D治療的基礎(chǔ)上加用西那卡塞特對全因死亡率及主要心血管事件并無統(tǒng)計學(xué)意義上的改善作用，而美國的ADVANCE研究則認(rèn)為加用西那卡塞特對中重度SHPT透析患者的心血管和心瓣膜鈣化有抑制作用。

    4. 局部療法及手術(shù)：

    局部療法即選擇性經(jīng)皮乙醇注射療法，將乙醇注入結(jié)節(jié)性增生的甲狀旁腺腺體使其破壞，剩下彌漫性增生的腺體則繼續(xù)給予藥物治療。此外，還有研究報道將1，25-(OH)2D3 直接注入結(jié)節(jié)性增生的腺體，也取得了一定的療效。

    手術(shù)切除甲狀旁腺是治療SHPT 的最后手段，臨床上包括次全切除、完全切除伴自體前臂移植和完全切除三種術(shù)式，通稱為甲狀旁腺切除術(shù)。美國和日本的K/DOQI 建議采用完全切除伴自體前臂移植術(shù)治療難治性SHPT。

    過去認(rèn)為，切除所有甲狀旁腺組織后機體會出現(xiàn)持續(xù)性低鈣血癥、無動力性骨病的發(fā)展和難治性骨軟化癥等并發(fā)癥，故多采取前兩種術(shù)式。然而近年來的臨床實踐卻顯示在完全切除術(shù)后絕大多數(shù)患者也可測量出PTH，且在長期隨訪后并無骨和礦物質(zhì)代謝問題發(fā)生。

    且相比之下，前兩種術(shù)式SHPT復(fù)發(fā)率較高。一種解釋認(rèn)為，PTH水平的緩慢升高可能是由于少量甲狀旁腺細(xì)胞小巢在術(shù)中遺留下來發(fā)生了增生，而慢性腎衰竭的體內(nèi)環(huán)境促進(jìn)了這種增生的可能。

    因此目前尚需大樣本前瞻隨機的臨床研究來確定最優(yōu)術(shù)式?？傊?，SHPT 是CKD 患者的最常見并發(fā)癥之一，上述治療措施可不同程度的降低PTH，在SHPT 防止方面取得了可喜的效果。但在其發(fā)病機制與防止中尚有眾多未知內(nèi)容，有待更加深入的研究和探索。

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