最近美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（ACG）發(fā)布了最新的遺傳性消化系腫瘤綜合征臨床指南（2015.Feb）。遺傳性胃腸道腫瘤綜合征包括：林奇綜合征（LS）、家族性腺瘤型息肉?。‵AP）、衰減家族性腺瘤型息肉病 （AFAP）、MUTYH 相關(guān)息肉病 （MAP）、Peutz–Jeghers 綜合征 （PJS）、青年息肉綜合征 （JPS）、Cowden 綜合征、鋸齒狀息肉病 （CS）、遺傳性胰腺癌、遺傳性胃癌等。

    隨著家族性腫瘤登記率的提升和基因組學(xué)的發(fā)展，使得人們對(duì)于遺傳性消化系疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)和遺傳性基因缺陷的尋找得到了巨大進(jìn)步。ACG 的專家們對(duì)既往研究資料進(jìn)行了證據(jù)評(píng)價(jià)并擬定了臨床推薦等級(jí)，提出了遺傳性消化系腫瘤綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)和基因檢測(cè)指標(biāo)，并對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群的監(jiān)測(cè)和管理給出了建議。

    遺傳性消化系統(tǒng)腫瘤綜合征診斷共識(shí)

    1、消化?？茖?shí)踐中基礎(chǔ)的癌癥家族史評(píng)估

    （1）在消化內(nèi)科和內(nèi)鏡檢查的臨床實(shí)踐中，患者的家族性癌癥史和胃腸道癌前病變史能夠提供有效信息初步評(píng)估家族性患癌傾向的風(fēng)險(xiǎn)。

    （2）家族史中重要的內(nèi)容包括每一例確認(rèn)的診斷需要記錄的一、二級(jí)親屬中患癌情況和類型、一級(jí)親屬中息肉史及（較可能的）類型、年齡、家系。

    2、林奇綜合征（LS）

    （1）新診斷結(jié)直腸癌應(yīng)當(dāng)做錯(cuò)配修復(fù)缺陷評(píng)估。

    （2）免疫組化分析 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 蛋白 和 / 或 微衛(wèi)星不穩(wěn)定現(xiàn)象檢查。缺失 MLH1 的腫瘤應(yīng)該再接受 BRAF 檢測(cè)或 MLH1 啟動(dòng)子高甲基化分析。

    （3）個(gè)人史中包含腫瘤史的患者有錯(cuò)配修復(fù)缺陷的證據(jù)（但無(wú) BRAF 突變或 MLH1 高甲基化），已知 LS 相關(guān)的家族性突變。

    （4）懷疑林奇綜合征的患者的基因檢測(cè)須包括 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 和 / 或 EPCAM 基因或免疫組化表明的已發(fā)生改變基因的基因突變檢測(cè)。

    3、腺瘤型息肉病

    （1）家族腺瘤型息肉?。‵AP）/MUTYH 相關(guān)息肉病 （MAP）/ 衰減**肉?。ˋFAP）有如下病史的人群應(yīng)當(dāng)接受家族性腺瘤型息肉病的評(píng)估：累積大于 10 個(gè)以上的結(jié)直腸腺瘤的個(gè)人患病史；家族史中包含腺瘤型息肉病中一種；或腺瘤史及家族性腺瘤型息肉病結(jié)腸外表現(xiàn)（十二指腸壺腹部腺瘤、中線附近大于外周的硬纖維瘤、**狀甲狀腺瘤、先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大、表皮囊腫、骨瘤等）。

    可疑腺瘤型息肉病患者應(yīng)當(dāng)接受 APC 和 MUTYH 突變基因檢測(cè)。

    4、錯(cuò)構(gòu)瘤息肉綜合征

    （1）家族性黏膜皮膚色素沉著胃腸道息肉?。≒JS）有口周或頰粘膜色素沉著或組織學(xué)分類為胃腸道錯(cuò)構(gòu)瘤或有 PJ 綜合征家族史的須接受 PJ 綜合征檢測(cè)；PJ 綜合征基因突變檢測(cè)包括 SMAD4 和 BMPR1A 突變。

    （2）幼年**肉?。↗PS）

    結(jié)直腸 5 個(gè)以上幼年**肉或胃腸道其他部位存在的任何幼年**肉須接受 JPS 檢測(cè)；JPS 突變基因檢測(cè)包括 STK11 突變。

    （3）Cowden 綜合征（PTEN 錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征）

    多發(fā)消化道錯(cuò)構(gòu)瘤或神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤的患者須接受 Cowden 綜合征檢查；其突變基因檢測(cè)為 PTEN 突變檢測(cè)。

    （4）鋸齒狀 / 增生狀息肉綜合征

    符合如下標(biāo)準(zhǔn)之一的患者可臨床診斷為鋸齒狀息肉綜合征：近端乙狀結(jié)腸有大于 5 個(gè)鋸齒狀息肉，并且其中至少兩個(gè)大于 10mm;近端乙狀結(jié)腸存在鋸齒狀息肉且其一級(jí)親屬中有鋸齒狀息肉綜合征患者；發(fā)現(xiàn)分布于整個(gè)大腸的任何大小且大于 20 個(gè)以上的鋸齒狀息肉的患者。

    SPS 的確切基因檢測(cè)還未找到，因此 SPS 患者基因檢測(cè)目前并未有推薦，MUTYH 突變可作為并發(fā)有腺瘤或者有腺瘤家族史的 SPS 患者的基因檢查。

    5、遺傳性胰腺癌

    （1）有如下情形者需考慮家族性胰腺癌診斷：已知的胰腺癌相關(guān)基因缺陷（遺傳性乳腺卵巢癌綜合征、家族性不典型黑素瘤 / 痣綜合征、PJS、LS 或其他高胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)的基因突變類型）；患者有包含一位一級(jí)親屬在內(nèi)的兩個(gè)胰腺癌患者親屬；3 個(gè)以上的胰腺癌患者親屬；或自己有遺傳性胰腺癌病史。

    （2）家族性胰腺癌的基因檢測(cè)因考慮 BRCA1/2、CDKN2A、PALB2 和 ATM.如果有相應(yīng)家族史或個(gè)人因素在內(nèi)還應(yīng)檢測(cè) PJS、LS、遺傳性胰腺炎等相關(guān)基因。

    6、遺傳性胃癌

    （1）遺傳性彌漫胃癌（HDGC）

    符合如下條件應(yīng)考慮 HDGC:至少一次發(fā)生在 50 歲以下的兩次彌漫性胃癌；與發(fā)病年齡無(wú)關(guān)的一二級(jí)親屬中三例以上彌漫性胃癌；40 歲以下的彌散性胃癌；彌散性胃癌的個(gè)人及家族史或 50 歲以下診斷的小葉乳腺癌。

    滿足 HDGC 臨床診斷的基因檢測(cè)應(yīng)當(dāng)包括 CDH1 突變。

    遺傳性消化系統(tǒng)腫瘤綜合征患者健康管理和臨床監(jiān)視意見(jiàn)1、林奇綜合征（LS）

    （1）LS 高風(fēng)險(xiǎn)及受影響患者應(yīng)當(dāng)從 20——25 歲開始每?jī)赡杲邮芤淮谓Y(jié)直腸癌內(nèi)鏡鏡檢，已診斷的突變攜帶者應(yīng)縮短到每年一次（強(qiáng)烈推薦，中等內(nèi)鏡檢查證據(jù)，低質(zhì)量起始年齡和年度監(jiān)視證據(jù)）；（2）內(nèi)鏡技術(shù)無(wú)法解決的 LS 相關(guān)結(jié)腸癌、結(jié)腸高級(jí)別瘤變可采取回直腸吻合的結(jié)腸切除術(shù)，接受常規(guī)術(shù)后監(jiān)視且不適合全結(jié)腸切除的患者可接受部分結(jié)腸切除。（有限推薦，中等證據(jù)質(zhì)量）；（3）40-50 歲已育子女且攜帶 LS 突變的女性建議行子宮伴雙側(cè)卵巢全切術(shù)。（有限推薦，低證據(jù)質(zhì)量）；（4）30-35 歲開始手術(shù)前或推遲手術(shù)的 LS 高風(fēng)險(xiǎn)及受影響的女性應(yīng)當(dāng)每年接受子宮內(nèi)膜活檢和經(jīng)**超聲的子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的篩查。（有限推薦，極低證據(jù)質(zhì)量）；（5）30-35 歲的 LS 高風(fēng)險(xiǎn)及受影響患者應(yīng)當(dāng)接受基本的上消化道（EGD）鏡檢及胃活檢以篩查胃和十二指腸癌，同時(shí)如果有幽門螺桿菌感染及時(shí)治療。持續(xù)監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)不足，但有胃十二指腸癌家族史的患者推薦采取 3——5 年為合適監(jiān)測(cè)周期。（有限推薦，極低證據(jù)質(zhì)量）；（6）除非有特殊癌癥家族史否則基于人群的對(duì)泌尿系統(tǒng)、胰腺、前列腺和乳腺的癌癥篩查不做推薦（有限推薦，低證據(jù)質(zhì)量）；（7）雖然有證據(jù)支持日常服用阿司匹林能降低 LS 患者結(jié)直腸和結(jié)腸外癌癥風(fēng)險(xiǎn)，但目前的證據(jù)還不支持把它作為標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用的推薦。（有限推薦，中等證據(jù)質(zhì)量）。

    2、腺瘤型息肉病

    家族腺瘤型息肉?。‵AP）/MUTYH 相關(guān)息肉病（MAP）/ 衰減型息肉?。ˋFAP）：

    （1）典型腺瘤型息肉病高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)當(dāng)從青春期開始每年行結(jié)腸鏡和軟性乙狀結(jié)腸鏡鏡檢篩查結(jié)直腸癌。AFAP 和 MAP 患者家庭的成員應(yīng)接受結(jié)腸鏡檢。（強(qiáng)烈推薦，中等證據(jù)質(zhì)量）；（2）FAP、AFAP、MAP 患者需要立即行結(jié)腸切除的絕對(duì)指針：已明確的或懷疑癌癥的或伴隨明顯癥狀的患者。手術(shù)相對(duì)指針：存在數(shù)個(gè)大于 6MM 腺瘤，存在不能依靠手術(shù)切除的大量小息肉。（強(qiáng)烈推薦，低證據(jù)質(zhì)量）；（3）25-30 歲開始胃鏡篩查胃癌和近段小腸癌，監(jiān)測(cè)周期依賴十二指腸息肉的 Spigelman 分期：0 期 4 年，I 期 2-3 年，II 期 1-3 年，III 期 6——12 個(gè)月，IV 期手術(shù)評(píng)估。胃的監(jiān)測(cè)應(yīng)涵蓋隨機(jī)胃底活檢，胃底腺的低度不典型增生較常見(jiàn)，對(duì)于高度不典型增生和癌則應(yīng)當(dāng)手術(shù)。（強(qiáng)烈推薦，極低證據(jù)質(zhì)量）；（4）FAP、MAP、AFAP 高風(fēng)險(xiǎn)患者推薦每年一次的甲狀腺超聲檢查。（有條件的推薦，低證據(jù)質(zhì)量）；（5）小于 7 歲的患兒推薦一年兩次甲胎蛋白和超聲檢查。（有條件的推薦，低證據(jù)質(zhì)量）；（6）術(shù)后監(jiān)測(cè)包括每年一次的直腸和回場(chǎng)袋鏡檢和每?jī)赡暌淮蔚幕啬c造口術(shù)后檢查。（有條件的推薦，極低證據(jù)質(zhì)量）。

    3、錯(cuò)構(gòu)瘤息肉綜合征

    家族性黏膜皮膚色素沉著胃腸道息肉?。≒J 綜合征）：

    PJS 高風(fēng)險(xiǎn)者的監(jiān)測(cè)應(yīng)涵蓋結(jié)腸、胃、小腸、胰腺、乳腺、卵巢、子宮、宮頸和睪丸癌。盡管患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，但對(duì)其特別篩查未做推薦，伴有吸煙者可考慮每年照一次胸片或胸部 CT.（有條件的推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。

    幼年**肉綜合征（JPS）：

    （1）JPS 高風(fēng)險(xiǎn)者的胃腸道監(jiān)測(cè)項(xiàng)目應(yīng)當(dāng)包括結(jié)腸、胃、小腸癌篩查。（有條件的推薦，極低證據(jù)質(zhì)量）；（2）患者若出現(xiàn)息肉相關(guān)癥狀或息肉不能在內(nèi)鏡下切除時(shí)可考慮結(jié)腸切除加回直腸吻合術(shù)或者結(jié)腸切除術(shù)加回腸 - **貯袋吻合術(shù)。（有條件的推薦，低證據(jù)質(zhì)量）；（3）SMAD4 攜帶者應(yīng)該考慮心血管檢查和遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥的相關(guān)檢查。（有條件的推薦，極低證據(jù)質(zhì)量）。

    Cowden 綜合征（PTEN 錯(cuò)構(gòu)瘤綜合征）：

    Cowden 綜合征高風(fēng)險(xiǎn)患者的監(jiān)測(cè)內(nèi)容應(yīng)包括結(jié)腸、胃、小腸、甲狀腺、乳腺、子宮、腎腫瘤和皮膚黑素瘤的篩查。（有條件的推薦，低證據(jù)質(zhì)量）鋸齒狀 / 增生狀息肉綜合征：

    （1）鋸齒狀息肉綜合征患者應(yīng)當(dāng)每 1——3 年結(jié)腸鏡下清掃一遍大于 5mm 息肉。（有條件的推薦，低證據(jù)質(zhì)量）（2）SPS 手術(shù)指針為無(wú)法控制的鋸齒狀息肉生長(zhǎng)和癌生長(zhǎng)?？紤]到非同時(shí)性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)我們可合理采取結(jié)腸切除加回直腸吻合術(shù)。（有條件的推薦，低證據(jù)質(zhì)量）（3）目前無(wú)證據(jù)支持 SPS 患者腸外腫瘤監(jiān)測(cè)。是否對(duì)家庭成員篩查需要更多證據(jù)，且需強(qiáng)調(diào)基于每個(gè)家庭成員基礎(chǔ)性評(píng)估之后進(jìn)行個(gè)體化選擇。（有條件的推薦，極低證據(jù)質(zhì)量）4、遺傳性胰腺癌

    （1）伴隨胰腺癌基因易感性的個(gè)體的監(jiān)測(cè)應(yīng)當(dāng)是經(jīng)驗(yàn)為主、多學(xué)科視角、基于研究條件的。應(yīng)當(dāng)從遺傳綜合征相關(guān)或有胰腺癌高危人群（PJ、遺傳性胰腺炎、FAMMM）或家族性胰腺癌家族中一級(jí)親屬患胰腺癌的人群中識(shí)別出此類患者。

    由于 BRCA1 、BRCA2、PALB2、ATM 和 LS 家庭與胰腺癌之間更低的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)性，監(jiān)測(cè)范圍應(yīng)該限制在受胰腺癌影響的一、二級(jí)親屬以內(nèi)。（有條件的推薦，極低證據(jù)質(zhì)量）；（2）胰腺癌監(jiān)測(cè)應(yīng)從 50 歲開始或比家族中最早發(fā)病年齡早 10 年開始每年定期胰腺 MRI 和超聲內(nèi)鏡檢查。PJS 患者則應(yīng)從 35 歲開始。（有條件的推薦，極低證據(jù)質(zhì)量）；（3）由于相較散發(fā)患者而言遺傳性胰腺癌患者的胰腺囊腫癌變風(fēng)險(xiǎn)是增加的，所以有遺傳性胰腺癌傾向的家庭內(nèi)部高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的監(jiān)測(cè)中對(duì)胰腺囊腫的識(shí)別需要強(qiáng)調(diào)基于豐富經(jīng)驗(yàn)性的評(píng)估。決定何時(shí)胰腺手術(shù)十分困難并且最好在多學(xué)科評(píng)估后盡量個(gè)體化。（有條件的推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

    5、遺傳性胃癌

    遺傳性彌散性胃癌：

    遺傳性彌散性胃癌患者的管理包括：20 歲后預(yù)防性胃切除（大于 80 歲時(shí)患病風(fēng)險(xiǎn)的 80%）；女性患者乳腺癌的檢測(cè)應(yīng)從 35 歲起每年行** X 線片和乳腺 MRI 和每 6 個(gè)月一次**觸診；家庭成員從 40 歲開始接受篩查結(jié)腸癌性質(zhì)的結(jié)腸鏡檢。（有條件的推薦，低證據(jù)質(zhì)量）。

    指南最后強(qiáng)調(diào)，對(duì)于遺傳性消化系統(tǒng)腫瘤綜合征患者，基因檢測(cè)中知情同意方面需要注意倫理問(wèn)題，以及對(duì)于這部分遺傳性致病基因的攜帶者和患者們應(yīng)當(dāng)在對(duì)他們的管理、監(jiān)測(cè)和治療中貫徹個(gè)體化原則。