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雌激素與骨關(guān)節(jié)炎(OA)

2012-05-30 17:52 閱讀:6153 來源:愛愛醫(yī) 責(zé)任編輯:潘樂樂
[導(dǎo)讀] 骨關(guān)節(jié)炎(OA)是最常見的關(guān)節(jié)病變之一,關(guān)節(jié)疼痛及活動(dòng)受限是其主要臨床表現(xiàn);與骨關(guān)節(jié)炎(OA)發(fā)病相關(guān)的因素眾多,其中性別、年齡居前。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),50歲以前男性骨關(guān)節(jié)炎(OA)患病率高于女性,50歲以后女性則明顯高于男性;在圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后,

    骨關(guān)節(jié)炎(OA)是最常見的關(guān)節(jié)病變之一,關(guān)節(jié)疼痛及活動(dòng)受限是其主要臨床表現(xiàn);與骨關(guān)節(jié)炎(OA)發(fā)病相關(guān)的因素眾多,其中性別、年齡居前。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),50歲以前男性骨關(guān)節(jié)炎(OA)患病率高于女性,50歲以后女性則明顯高于男性;在圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后,婦女的骨關(guān)節(jié)炎(OA)發(fā)病率較前明顯增高,且嚴(yán)重程度加深。1926年,Cecil等首次提出“絕經(jīng)后關(guān)節(jié)炎”的概念。Ushiyama等發(fā)現(xiàn)雌激素受體α和β基因表達(dá)于人軟骨細(xì)胞中,提示關(guān)節(jié)軟骨是雌激素的靶組織之一。許多實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)雌激素替代治療能降低骨關(guān)節(jié)炎(OA)發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)性,改善其臨床癥狀。這些均提示雌激素與骨關(guān)節(jié)炎(OA)之間存在著某種必然的聯(lián)系。本文針對雌激素在骨關(guān)節(jié)炎(OA)發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程中的調(diào)節(jié)機(jī)制做一綜述。

    1.雌激素與基質(zhì)金屬蛋白酶及其組織抑制物

    關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)合成減少和降解增加是造成骨關(guān)節(jié)炎(OA)軟骨變性的重要原因之一,而軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解MMPs及TIMPs代謝失衡有關(guān),軟骨破壞的嚴(yán)重程度與MMP/TIMP之比呈正相關(guān)。Lee等發(fā)現(xiàn),17β雌二醇可抑制絕經(jīng)后膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎(OA)患者軟骨細(xì)胞MMP-1 mRNA的表達(dá),并可改善MMPs和TIMP之間的平衡失調(diào)。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),雌二醇能明顯抑制雌激素α受體介導(dǎo)的滑膜細(xì)胞MMP-13的表達(dá),而且呈現(xiàn)劑量依賴性。研究還提示糖皮質(zhì)激素可以抑制經(jīng)白介素-1β(IL-1β)誘導(dǎo)變性的軟骨細(xì)胞表達(dá)MMP-1、MMP-3,同時(shí)能刺激其重新表達(dá)TIMP-1;而雌激素可以通過下丘腦-垂體-腎上腺軸的作用促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素,從而間接抑制MMPs的產(chǎn)生,對關(guān)節(jié)軟骨起到保護(hù)作用。宋亦軍等研究表明,雌激素水平與軟骨細(xì)胞中MMPs和TIMPs的表達(dá)水平密切相關(guān),而且呈現(xiàn)一定的“劑?量效應(yīng)”,低于生理濃度的雌激素可使MMP/TIMP比值降低,抑制MMP對軟骨基質(zhì)的降解,從而防止骨關(guān)節(jié)炎(OA)病變進(jìn)一步發(fā)展;而過高或過低的雌激素水平可使MMP/TIMP 比值增加,進(jìn)而對骨關(guān)節(jié)炎(OA)病變產(chǎn)生不利影響。

    2.雌激素與細(xì)胞因子

    近年來,隨著對骨關(guān)節(jié)炎(OA)研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子在骨關(guān)節(jié)炎(OA)的發(fā)病過程中起著重要作用,而雌激素治療在治療骨關(guān)節(jié)炎(OA)中與細(xì)胞因子的關(guān)系也引起關(guān)注。

    Liu、Dietrich等證實(shí)雌激素受體存在于人類關(guān)節(jié)滑膜組織中,而且成年關(guān)節(jié)軟骨的所有營養(yǎng)均來自關(guān)節(jié)滑液的滲透,因此雌激素可能通過調(diào)節(jié)滑膜細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等合成、分泌某些細(xì)胞因子影響骨關(guān)節(jié)炎(OA)的發(fā)生、進(jìn)展。雌激素可通過抑制一種或多種炎癥因子的表達(dá),同時(shí)促進(jìn)一種或多種生長因子的表達(dá),從而影響軟骨細(xì)胞的代謝和基質(zhì)的合成與分解,達(dá)到促進(jìn)軟骨修復(fù)、延緩骨關(guān)節(jié)炎(OA)的進(jìn)展、減輕患者臨床癥狀的目標(biāo);而且低劑量或合適濃度的雌激素對于維持軟骨正常生理功能至關(guān)重要,而過高或過低的雌激素水平均對軟骨產(chǎn)生不利影響。

    目前發(fā)現(xiàn)與骨關(guān)節(jié)炎(OA)有關(guān)的細(xì)胞因子有很多種,其中研究最多的是對軟骨具有損傷作用、促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎(OA)發(fā)生發(fā)展的白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1β等和對軟骨損傷有修復(fù)和保護(hù)作用的胰島素樣生長因子(IGF) 、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)等因子。Chiu等發(fā)現(xiàn)雌激素可以減少IL-6合成,雌二醇可以抑制IL-6 mRNA的表達(dá)。雌激素亦可降低或抑制軟骨細(xì)胞表達(dá)TNF-α及IL-lβ,從而減少軟骨基質(zhì)的破壞。而Ham等發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用雌激素,關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞合成的胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP)-3明顯增加。Fernihough等對卵巢切除術(shù)后的短尾猴行雌激素替代治療,發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)滑液中IGF-1、IGF-2和IGFBP-1、IGFBP-3的水平均增高,而對照組卻無此效應(yīng)。

    3.雌激素與骨代謝

    研究證實(shí)骨細(xì)胞也表達(dá)雌激素受體,且雌激素是維持骨形成和骨吸收平衡的重要調(diào)節(jié)劑之一。進(jìn)展性骨關(guān)節(jié)炎(OA)軟骨下骨轉(zhuǎn)換增加,而雌激素可抑制破骨細(xì)胞活性,抑制骨吸收從而抑制骨轉(zhuǎn)換,因此雌激素可能通過抑制軟骨下骨轉(zhuǎn)換而穩(wěn)定骨關(guān)節(jié)炎(OA)病變。Ham等研究發(fā)現(xiàn)雌激素替代治療可通過抑制軟骨下骨的骨轉(zhuǎn)換,抑制軟骨下骨的骨形成,減輕去勢獼猴的骨關(guān)節(jié)炎(OA)病變程度。關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨的破壞吸收是骨關(guān)節(jié)炎(OA)的主要病理學(xué)表現(xiàn)之一,雌激素水平對骨質(zhì)代謝起著重要的調(diào)節(jié)作用,其通過相關(guān)途徑抑制或延緩骨吸收,進(jìn)而抑制軟骨下骨轉(zhuǎn)換,以減輕骨關(guān)節(jié)炎(OA)病變。

    4.其他

    4.1 雌激素與骨骼肌力量

    正常關(guān)節(jié)穩(wěn)定性與骨骼肌力量的正常功能密切相關(guān),骨骼肌力量下降使關(guān)節(jié)穩(wěn)定性降低,引起關(guān)節(jié)在運(yùn)動(dòng)過程中關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨應(yīng)力增加,最終導(dǎo)致軟骨磨損、關(guān)節(jié)退變。雌激素可擴(kuò)張肌肉血管,增加血供,從而為肌肉提供更多的營養(yǎng)物質(zhì),還可改善神經(jīng)細(xì)胞功能,從而對肌力有改善作用。Samson等發(fā)現(xiàn)女性在絕經(jīng)后肌力可下降15%,這將增加骨關(guān)節(jié)炎(OA)發(fā)病的危險(xiǎn)性,提示絕經(jīng)后雌激素缺乏在骨關(guān)節(jié)炎(OA)發(fā)病中起一定作用。同時(shí),Meeuwsen認(rèn)為必須在有一定肌肉數(shù)量的前提條件下激素替代治療(HRT)才可發(fā)揮對肌肉力量的保護(hù)作用,老年人部分肌肉組織已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維組織,雌激素則無法發(fā)揮作用。由此可見,HRT對膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎(OA)癥狀的改善作用也可能部分是通過改善下肢肌力及增強(qiáng)關(guān)節(jié)穩(wěn)定性等途徑來達(dá)到改善骨關(guān)節(jié)炎(OA)臨床癥狀的作用,而且HRT對肌肉的保護(hù)作用在絕經(jīng)早期更明顯,這為我們臨床進(jìn)行HRT的時(shí)機(jī)選擇提供了重要參考依據(jù)。

    4.2 雌激素與膠原纖維

    Ⅱ型膠原是軟骨基質(zhì)的最重要成分,其主要功能是維持軟骨的強(qiáng)度和結(jié)構(gòu)的完整性。Ⅱ型膠原羧基末端肽在尿中的水平是反應(yīng)骨關(guān)節(jié)炎(OA)發(fā)病及病變程度的重要、獨(dú)立因素,也是提示軟骨破壞的重要標(biāo)志之一。Ravna等發(fā)現(xiàn),絕經(jīng)后婦女通過口服或皮下注射不同方式行HRT,均可不同程度抑制Ⅱ型膠原降解,降低尿中Ⅱ型膠原羧基末端肽的水平。研究還提示,較未接受HRT的婦女,治療者的Ⅱ型膠原羧基末端肽水平明顯降低。

    除此之外,雌激素還可通過影響軟骨細(xì)胞的基質(zhì)合成、環(huán)氧化酶?2活性、機(jī)體行為等,進(jìn)而影響骨關(guān)節(jié)炎(OA)的發(fā)生、發(fā)展。Maneix等發(fā)現(xiàn)雌二醇能刺激兔軟骨細(xì)胞糖胺多糖的合成。雌激素可能通過調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的代謝,直接或間接影響骨關(guān)節(jié)炎(OA)的發(fā)生。體內(nèi)不同的性激素水平可能介導(dǎo)機(jī)體的行為,參與不同劇烈程度的活動(dòng)或運(yùn)動(dòng),而這些運(yùn)動(dòng)最終可能影響骨關(guān)節(jié)炎(OA)的發(fā)生和進(jìn)展,這一觀點(diǎn)曾被Brismar等所證明。在實(shí)驗(yàn)、日常生活中,我們也不難發(fā)現(xiàn),較之于雌性動(dòng)物,雄性動(dòng)物相對好動(dòng)。某種意義上說,這與流行病學(xué)資料顯示的年輕人中男性骨關(guān)節(jié)炎(OA)患病率較女性高是一致的,但具體哪些運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目、怎樣的活動(dòng)強(qiáng)度會(huì)對軟骨產(chǎn)生損傷,還有待進(jìn)一步研究。

    5.雌激素與骨關(guān)節(jié)炎(OA)問題與展望

    雌激素對骨關(guān)節(jié)炎(OA)的作用機(jī)制是多方面的,它通過影響MMPs與TIMPs、細(xì)胞因子表達(dá)及軟骨基質(zhì)合成等,進(jìn)而影響骨關(guān)節(jié)炎(OA)的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程。我們所期待的是最終能將雌激素補(bǔ)充或HRT廣泛應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎(OA)的臨床治療。但目前亟待解決的是,明確雌激素在骨關(guān)節(jié)炎(OA)中的作用機(jī)制。


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