費城一研究者從一篇回顧性綜述中得出結(jié)論：肺纖維化（IPF）患者予質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）治療后生存期顯著延長，這為"質(zhì)子泵抑制劑使肺纖維化（IPF）患者獲益"再增一篇文獻(xiàn)支持。

    在沒有進(jìn)行肺移植手術(shù)的情況下，使用質(zhì)子泵抑制劑治療組平均存活3.4年，而未接受質(zhì)子泵抑制劑治療組平均存活1.4年。無胃食管反流（GER）史及質(zhì)子泵抑制劑用藥史的患者，應(yīng)用抗反流藥治療可獲得更大的益處。

    可能的受益機(jī)制

    隨后的實驗室研究提出了一種可能的受益機(jī)制，質(zhì)子泵抑制劑除抗反流作用外，還可以抑制二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶（DDAH），而DDAH可以調(diào)節(jié)肺纖維化（IPF）患者成纖維細(xì)胞的一氧化氮合成酶（NO合酶）活性。

    來自美國斯坦福大學(xué)的醫(yī)學(xué)博士Lawrence Ho在美國胸腔學(xué)會國際會議上說："我們的研究證實了之前的文獻(xiàn)結(jié)果，抑制胃食管反流是肺纖維化（IPF）存活改善的一個獨立預(yù)測因子。我們發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子泵抑制劑可提高無胃食管反流癥狀及質(zhì)子泵抑制劑用藥史的肺纖維化（IPF）患者的生存期。"

    二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶（DDAH）可誘導(dǎo)肺纖維化（IPF）患者病灶處上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞NO合酶的合成增加，而我們發(fā)現(xiàn)質(zhì)子泵抑制劑可抑制DDAH的活性。他補(bǔ)充說："這些結(jié)果表明質(zhì)子泵抑制劑在肺纖維化（IPF）患者身上的一種全新的抗纖維化及促生存的機(jī)制。"肺纖維化（IPF）患者GER發(fā)病率較高的原因仍未明確，反流促進(jìn)微粒的慢性吸入被認(rèn)為有可能是有助于肺纖維化(IPF)發(fā)病的原因。

    以往的相關(guān)研究

    在一個小規(guī)模的臨床研究中，食管pH值24小時監(jiān)測顯示，即使對胃食管反流進(jìn)行治療，仍有2/3的肺纖維化（IPF）患者存在胃酸異常反流。

    一些研究已表明，治療胃食管反流（GER）與改善肺纖維化（IPF）的預(yù)后相關(guān)，包括X線纖維化評分低、改善生存、穩(wěn)定或改善肺功能。

    Ho說道："該生存獲益存在于被診為胃食管反流（GER）和存在GER癥狀的肺纖維化（IPF）患者，這會讓我們認(rèn)為藥物是用于治療GER的。" 他補(bǔ)充說："然而，除外GER患者，一些證據(jù)已經(jīng)證明肺纖維化（IPF）患者的生存獲益可用非反流機(jī)制解釋。"

    研究詳情

    為了增加臨床數(shù)據(jù)，并探討肺纖維化患者應(yīng)用GER藥物獲益的潛在機(jī)制，Ho和他的同事研究了2003至2007年間斯坦福大學(xué)被診為肺纖維化患者的醫(yī)療記錄及5年隨訪數(shù)據(jù)（或直到出現(xiàn)肺移植或死亡的主要終點）。他們排除了FEV1/FVC值≤0.70或除外肺移植或死亡原因，質(zhì)子泵抑制劑用藥史不超過1年者。

    該研究確定了131名患者，其中85人服用質(zhì)子泵抑制劑和46不服用質(zhì)子泵抑制劑,質(zhì)子泵抑制劑組和非質(zhì)子泵抑制劑組間臨床和人口學(xué)特征差異并不顯著。然而，非質(zhì)子泵抑制劑治療組和質(zhì)子泵抑制劑治療組的無肺移植存活率差異顯著（P = 0.018）。

    一項5年生存率分析表明：近60%的質(zhì)子泵抑制劑用藥者5年后依然存活，而沒有接受抗反流治療者5年后存活為35%（P = 0.013）。當(dāng)僅對無GER病史及質(zhì)子泵抑制劑用藥史者進(jìn)行分析時，超過60%的質(zhì)子泵抑制劑用藥者（5年后依然存活）生存獲益仍然存在（P = 0.013）。

    Ho及其同事進(jìn)行了一項關(guān)于質(zhì)子泵抑制劑治療受益者（不存在胃食管反流病癥狀和質(zhì)子泵抑制劑用藥史）的觀察，以探索"抑酸是獲益的原因"的另一解釋。最近的臨床前期研究表明：DDAH和iNOS在肺纖維化患者病灶的上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中高表達(dá)。 在肺纖維化小鼠模型中iNOS和DDAH抑制劑可減輕肺纖維化的許多癥狀。

    機(jī)制解釋

    Ho認(rèn)為DDAH促進(jìn)了內(nèi)源性iNOS抑制劑--非對稱二甲基精氨酸（ADMA）的代謝。在正常條件下，在iNOS的調(diào)控下L-精氨酸進(jìn)行亞硝化后產(chǎn)生活性氮（RNS）和活性氧（ROS）。 ADMA通過與NOS競爭性結(jié)合從而抑制iNOS活性。而在肺纖維化患者，DDAH活性增加，破壞了由ADMA調(diào)控的iNOS抑制，導(dǎo)致RNS和ROS的合成增加。

    Ho說："iNOS產(chǎn)生自由基通過修改細(xì)胞信號通路，以促進(jìn)局部炎癥，增加異常細(xì)胞繁殖，加快基質(zhì)降解的方式，加劇已存在功能障礙的肺內(nèi)環(huán)境惡化。"他補(bǔ)充說："將捐贈者肺組織和肺纖維化患者肺組織比較可看出DDAH局限于肺纖維化患者的成纖維細(xì)胞中，與捐贈者的肺組織相比，肺纖維化患者肺組織中DDAH和iNOS水平均高出前者三倍。"

    在肺纖維化小鼠模型中，予選擇性DDAH抑制劑治療可使肺裂解酶的活性下降。纖維化評分明顯下降和肺功能改善取決于肺的順應(yīng)性。

    應(yīng)用高通量藥物篩選系統(tǒng)，Ho和他的同事們證實，質(zhì)子泵抑制劑是DDAH的強(qiáng)效抑制劑，并發(fā)現(xiàn)在質(zhì)子泵抑制劑類藥物中蘭索拉唑是最活躍的DDAH抑制劑。與進(jìn)行載體處理的動物相比，應(yīng)用蘭索拉唑治療5周后的小鼠，其血漿ADMA持久性增加20%至30%.

    這些研究還表明，抑制DDAH的質(zhì)子泵抑制劑可清除轉(zhuǎn)化生長因子-β通路（抑制膠原蛋白的生成）中的異常信號。

    聽眾的疑問

    在介紹成果后的討論中，一名不明的身份觀眾說，"關(guān)于PPIs提高肺纖維化（IPF）患者生存期的報告，我有一個小問題，我不認(rèn)為你已經(jīng)證明，而是表明了PPI的應(yīng)用和生存期提高之間存在聯(lián)系。我很想知道可解釋這種聯(lián)系的混雜因素，例如，促使應(yīng)用PPI的因素，如肥胖，非甾體類抗炎藥的使用，伴隨疾病等等。