肥胖患者冠心病的發(fā)病率較高，其原因是肥胖者對胰島素敏感性降低，加之高熱量飲食，體內(nèi)血糖消耗少，多余的糖轉(zhuǎn)化為脂肪貯存在體內(nèi)，脂肪組織不單純是簡單地作為燃料儲存庫，更是一種重要的內(nèi)分泌器官，脂肪細(xì)胞分泌一系列具有生物活性的蛋白入血，這些分泌蛋白總稱為脂肪細(xì)胞因子，其中包括脂聯(lián)素 （adiponectin,APN），冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。?、糖尿病、高血壓等疾病患者血漿脂聯(lián)素（adiponectin,APN）水平明顯降低，在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用。

    1 脂聯(lián)素發(fā)現(xiàn)與命名

    1995年Scherer等從小鼠脂肪組織中發(fā)現(xiàn)一種新因子，稱為脂肪細(xì)胞補體相關(guān)蛋白（Acrp30）。1996年Maeda等分離出人的APN基因（apM1） ,人的apM1基因只在脂肪細(xì)胞內(nèi)特異表達(dá)。同年Nakano等利用明膠親和層析技術(shù)在人血漿中提純得到一種新的血漿蛋白，并證明該蛋白由apMl基因編碼；并證實人APN與鼠Acrp30具有83%的同源性。1999 年Arita等將其命名為APN,并建立了可測定人血漿中apM1產(chǎn)物濃度的方法。人APN分子由244個氨基酸殘基組成。由脂肪細(xì)胞分泌入血的脂聯(lián)素主要有3 種形式： 三聚體、低分子量六聚體和高分子量復(fù)合物（ 12- 18聚體）。目前認(rèn)為， 高分子量APN水平與冠心病的相關(guān)性較總APN水平更強。兩性間APN水平的差異主要在于高分子量復(fù)合體。除以上APN復(fù)合物形式外， 人們通過體外重組獲得的APN羧基端的137個氨基酸的球型APN分子同樣具有調(diào)節(jié)糖脂代謝及血管保護(hù)作用， 具有潛在的藥用價值。

    Yamauchi等應(yīng)用分子克隆技術(shù)已克隆出的脂聯(lián)素受體（ adiponectin recepter,AdipoR）有AdipoR1和AdipoR2兩種， 前者在骨骼肌中表達(dá)豐富， 后者主要存在于肝細(xì)胞中， 但兩者在心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上均有表達(dá)。目前發(fā)現(xiàn)的與AdipoR 相互作用的銜接蛋白包括含pH 域磷酸酪氨酸結(jié)合域和亮氨酸拉鏈基元1（APPL1）、 APPL2、蛋白激酶CK2、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白46（ERp46） 等。APPL1與細(xì)胞增生和凋亡有關(guān)，它可直接與AdipoR1和AdipoR2胞內(nèi)的N末端相互作用進(jìn)行信號傳遞。APPL2 與AdiopR1 和AdiopR2 均可結(jié)合， 但與受體結(jié)合后卻起負(fù)調(diào)節(jié)作用， 其過度表達(dá)可妨礙APPL1 與AdipoR的相互作用。抑制APPL2可顯著提高APN刺激下的脂肪酸氧化及葡萄糖攝取。由此可見， APPL1與APPL2的相互作用對于維持APN分子信號傳遞的平衡有一定的意義。蛋白激酶CK2也可與AdipoR1的N末端相互作用而參與APN信號的傳遞， 由于 CK2同樣參與瘦素、胰島素等細(xì)胞因子及激素的信號傳遞， 故推斷CK2可能參與胰島素、APN信號通路的交互作用。ERp46亦可與AdipoR1受體N 末端1~ 70的氨基酸殘基相互作用而參與脂聯(lián)素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

    2 脂聯(lián)素的生物學(xué)作用

    目前APN的生物學(xué)作用主要涉及以下幾個方面：（1）抗炎、抗動脈粥樣硬化作用。APN通過至少以下兩種機制參與終止炎癥反應(yīng)：抑制成熟巨噬細(xì)胞功能和抑制粒-單系祖細(xì)胞系的生長。APN能調(diào)節(jié)和抑制動脈硬化的慢性炎癥過程，且與冠狀動脈狹窄程度和病變的穩(wěn)定性顯著相關(guān)。（2）改善胰島素抵抗及糖代謝的影響。（3）抗血栓形成作用。Kato等最新研究發(fā)現(xiàn)，APN基因敲除的小鼠，APN缺乏可促使血小板聚集，表明APN對血栓形成有抑制作用。（4）對造血及免疫系統(tǒng)作用。

    3 脂聯(lián)素與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

    實驗表明，發(fā)現(xiàn)APN可通過PI3K途徑直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮，從而促進(jìn)血管舒張；它還可以通過刺激環(huán)氧化物酶-2增加前列腺素綜合物從而可以輕微地減少心肌的梗死范圍。Nakamura等檢測了123名冠狀動脈疾病（CAD）患者及17名正常對照者血清APN濃度，發(fā)現(xiàn)CAD組血清APN濃度明顯低于正常對照組，急性冠狀動脈綜合征（ACS） 組明顯低于穩(wěn)定型心絞痛（SAP）組及正常對照組，而且在ACS患者中，APN下降水平與冠狀動脈狹窄程度存在一定相關(guān)性。有報道急性心肌梗死（AMI） 的早期，肉芽形成階段，APN分布于病灶的間質(zhì)組織、存活心肌細(xì)胞四周，而在瘢痕組織中未發(fā)現(xiàn)，而且在AMI患者中血清APN水平存在動態(tài)變化。上述研究表明，冠心病患者血清APN水平較對照組明顯降低，并且隨著冠狀動脈病變支數(shù)增加，血清 APN水平呈現(xiàn)下降趨勢，受累的血管越廣泛，血清APN水平越低。同時APN在AMI發(fā)病和早期恢復(fù)中可能起到抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞作用并參與心肌梗死后的心室重構(gòu)。由此可見APN的水平與CAD的類型有關(guān)，可以預(yù)測CAD的病變程度。

    動脈粥樣硬化是一種慢性炎性反應(yīng)性疾病，特點是受累動脈的病變從內(nèi)膜開始，先后有多種病變合并存在。研究表明，APN可以通過多種途徑影響內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的生物活性。Takemura等進(jìn)一步證明，將培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞用APN處理后，炎癥反應(yīng)可明顯減輕生理濃度的APN可阻止黏附分子的表達(dá)，抑制 TNF-α誘導(dǎo)的核因子-κB（nuclearfactorkappaB,NF-KB）的激活。APN也抑制巨噬細(xì)胞A型清道夫受體的表達(dá)，使脂質(zhì)吸收明顯減少，阻止了泡沫細(xì)胞的形成，APN能減少生長因子和成纖維細(xì)胞因子介導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞的DNA合成，并競爭性結(jié)合血小板源生長因子-BB受體，從而阻止平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖。因此APN能調(diào)節(jié)和抑制動脈硬化的慢性炎癥過程，且與冠狀動脈狹窄程度和病變的穩(wěn)定性顯著相關(guān)。Dekker 等研究發(fā)現(xiàn)，較高的脂聯(lián)素水平對代謝和心血管病有保護(hù)作用，可以降低女性患非致死性心血管病的風(fēng)險。脂聯(lián)素還可通過增強內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性，使一氧化氮（NO）生成增加來抑制氧化應(yīng)激，從而起到保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。

    APN與多種心血管危險因素相關(guān)。高血壓是APN的主要危險因素之一，隨著血壓明顯下降，APN水平顯著提高。血脂異常是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，APN與總膽固醇、低密度脂蛋白等呈負(fù)相關(guān)，與高密度脂蛋白正相關(guān)。女性血漿APN高于男性，原因是雄激素可降低APN的分泌。男性吸煙者血漿APN水平明顯低于未吸煙者。

    李曉燕等研究發(fā)現(xiàn)，隨著冠狀動脈病變的逐漸加重，脂聯(lián)素、CD34+/CD309+血管內(nèi)皮祖細(xì)胞（Ensothelial Progenitor Cells,EPCs）水平均呈下降的趨勢，提示動脈粥樣硬化的形成，與脂聯(lián)素和內(nèi)皮祖細(xì)胞外周血水平下降有密切關(guān)系；脂聯(lián)素、CD34+/CD309+EPCs兩者之間升高水平正相關(guān)，脂聯(lián)素明顯降低狀態(tài)下，循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目是下降的。

    4 脂聯(lián)素與糖尿病

    Yatagai等研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪組織是APN的獨立決定因素。脂肪分泌的腫瘤壞死因子α（TNF-α）可以降低肥胖患者體內(nèi)的酪氨酸活性，而APN可以抑制TNF-α在血漿中的濃度，因此肥胖者體內(nèi)APN的減少可能是導(dǎo)致胰島素抵抗（IR）的分子機制之一。盧慧玲等研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者血漿APN水平明顯低于非糖尿病組，且肥胖糖尿病組低于非肥胖組。在一項樣本含量為1792例的日本人的前瞻性研究中，經(jīng)過多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，APN水平較低的患者（≤6.6 mg/L）發(fā)生糖尿病的幾率是APN水平較高患者（≥10.6 mg/L）的9.3倍，說明APN是2型糖尿病發(fā)病的獨立危險因素，APN 水平的下降參與了2型糖尿病的發(fā)病。梁曉萍等對深圳地區(qū)29799例超重和肥胖人群血清APN水平與T2DM（2型糖尿病）的關(guān)系研究結(jié)果表明，隨著腰圍和腰臀比的增加，APN水平降低，T2DM的患病率升高。通過一組正常人和胰島素抵抗綜合征患者的空腹血清APN水平研究發(fā)現(xiàn)，APN與胰島素分泌之間存在關(guān)聯(lián)，通過APN在體外對胰島B細(xì)胞分泌功能的影響，發(fā)現(xiàn)APN在一定程度上是一種依賴于糖濃度的胰島素促分泌劑，它通過抑制胰島在低糖環(huán)境下的胰島素的分泌和促進(jìn)高糖時的胰島素分泌，而起到對胰島B細(xì)胞的保護(hù)作用。

    Kharroubi等第一次報道了在人類和鼠的胰島 B細(xì)胞中APN受體1（AdipoRl）和APN受體2（AdipoR2）的mRNA的顯著表達(dá)，與肝中的水平相似，比大腦和肌肉的水平更高。將B細(xì)胞暴露于不飽和游離脂肪酸（FFA）的油酸鹽中，AdipoR表達(dá)是增加的，而暴露于FFA棕櫚酸鹽中，AdipoR表達(dá)則不增加。用 APN球形結(jié)構(gòu)域處理胰島B細(xì)胞，可誘導(dǎo)脂蛋白脂酶（1ipoprotein lipase,LPL）的表達(dá)，提示這些受體是有功能的。Yamauchi等發(fā)現(xiàn)，完整的APN能激活肝臟的腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和降低肝臟磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶、葡萄糖-6-磷酸酶 mRNA的表達(dá)。gACRP30是APN的球形單位，gACRP30和完整的APN均能激活肌肉的 AMPK.顯示gACRP30或完整APN通過使ACC磷酸化失活和降低丙二酰輔酶A含量來刺激脂肪酸的氧化，降低FFA水平，從而改善胰島素抵抗，AMPK的激活可改善糖代謝及減輕胰島素抵抗。APN通過降低血脂的含量來提高胰島素的敏感性。

    上述臨床研究和基礎(chǔ)實驗的研究均證實了APN與2型糖尿病密切相關(guān)，進(jìn)一步揭示了APN水平下降引起2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的相關(guān)機理。APN在人體血漿中的濃度為 5~30 mg/L,約占血漿總蛋白0.01%.在各種IR群體中，幾乎均存在APN濃度的下降。

    5 脂聯(lián)素與冠心病合并糖尿病

    Hotta等研究表明，2型糖尿病合并冠心病患者血清APN水平較2型糖尿病不伴有冠心病者低，非糖尿病非冠心病患者群最高。另外，在試驗鼠中，IR越嚴(yán)重，APN水平減少越明顯。Adiponectin基因敲除可促進(jìn)小鼠動脈粥樣硬化的形成，給予攜帶Adiponectin基因的腺病毒恢復(fù)Adiponectin水平可顯著阻斷此作用，用 Adiponectin腺病毒基因治療載脂蛋白E缺陷小鼠可以防止其動脈粥樣硬化的形成。許多研究發(fā)現(xiàn)，APN在抑制內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)、抑制平滑肌細(xì)胞增殖與遷移、抑制巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化等方面有作用，可能成為抗動脈粥樣硬化的保護(hù)因子。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能受到損傷時，APN在血管壁上沉積，可通過cAMP蛋白激酶A與核因子信號通路調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)，APN抑制腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)及血管平滑肌細(xì)胞的增殖。體外研究還表明，APN可通過抑制單核巨噬細(xì)胞中清道夫受體1的表達(dá)而抑制脂質(zhì)的聚集，使巨噬細(xì)胞對脂質(zhì)吞噬減少，不向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。低APN水平是冠心病發(fā)病的獨立危險因素。

    雖然脂聯(lián)素水平與冠狀動脈粥樣硬化關(guān)系的流行病學(xué)研究結(jié)果并不一致，但目前認(rèn)為，動脈粥樣硬化是代謝綜合征的一種表現(xiàn)，APN可作用于冠心病發(fā)病機制的多環(huán)節(jié)，其發(fā)生、發(fā)展與炎癥關(guān)系密切，脂肪因子的作用越來越受到重視。APN可能參與了機體慢性炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)，其與2型糖尿病合并冠心病發(fā)病密切相關(guān)。（濟南軍區(qū)總醫(yī)院 作 者：李曉燕）