人們普遍認(rèn)為，阿爾茨海默病（俗稱(chēng)老年癡呆）主要起因于β淀粉樣蛋白（Aβ）在大腦內(nèi)的累積。γ-分泌酶可以切割β淀粉樣前體蛋白生成Aβ，與阿爾茨海默病的發(fā)病密切相關(guān)，是預(yù)防和治療這種疾病的潛在靶點(diǎn)，受到了研究者們的廣泛關(guān)注。

    γ分泌酶的切割過(guò)程非常復(fù)雜，這與它的復(fù)雜結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制有關(guān)。與組分單一的其他膜蛋白不同，γ分泌酶包含四種組分：presenilin （PS1）、Pen-2、Aph-1和Nicastrin.此前，清華大學(xué)施一公（Yigong Shi）教授與同事用冷凍電鏡（cryo-EM）揭示了人類(lèi)γ分泌酶的總體結(jié)構(gòu)和19個(gè)跨膜片段（TM）。但當(dāng)時(shí)他們對(duì)γ分泌酶的跨膜區(qū)域還不夠了解。

    該研究團(tuán)隊(duì)近日再接再厲，用單顆粒冷凍電鏡獲得了人類(lèi)γ分泌酶的高分辨率結(jié)構(gòu)（4.32 ?），明確了所有TM的組成和結(jié)構(gòu)，揭示了γ分泌酶的亞基裝配原則。這一突破性成果發(fā)表在四月二十七日的美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊PNAS雜志上。

    研究人員發(fā)現(xiàn)，PS1位于跨膜區(qū)域的中心，其N(xiāo)末端靠著Pen-2,C末端與Aph-1互作。Nicastrin的TM在馬蹄形跨膜區(qū)較厚的一端（thick end）與Aph-1相連，nicastrin的胞外域在較薄的一端直接結(jié)合Pen-2（thin end）。而PS1的TM6和TM7（含有催化性天冬氨酸殘基），位于馬蹄形跨膜區(qū)的凸面。

    這項(xiàng)研究為人們提供了一個(gè)重要的框架，有助于進(jìn)一步理解γ分泌酶的功能和機(jī)制。研究還表明，使用不同去污劑（amphipols和洋地黃皂苷）對(duì)γ分泌酶的核心結(jié)構(gòu)基本沒(méi)什么影響。

    （原文標(biāo)題：清華施一公院士PNAS再發(fā)突破性成果）