作者：John Mandrola（醫(yī)學博士，臨床電生理學家，美國肯塔基州）

    如何將群體數(shù)據(jù)應用于你所面對的患者？伴有額外卒中危險因素的房顫患者使這一問題變得極富挑戰(zhàn)性。你想使患者獲益——預防卒中，但事實上卻使患者承擔額外的風險——出血。

    這些案例令我很糾結(jié)：

    ? 54歲男性，體重正常，規(guī)律運動且沒有報告任何問題。他服用ACEI治療高血壓，并每年進行一次體檢，此間他的初級保健醫(yī)生發(fā)現(xiàn)過一次不規(guī)則心律。心電圖顯示房顫心室率已控制，超聲心動圖無明顯異常。這名男性無飲酒習慣，基本實驗室檢查恢復正常值。他是一名神經(jīng)外科醫(yī)生。

    ? 55歲女性，糖尿病控制良好，偶爾心慌，但無大礙。她認為這可能是壓力大造成的。這名女性還照顧患卒中的父親。24小時動態(tài)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)房顫曾持續(xù)2個小時，但是她說當天并沒有任何癥狀。其體格檢查（除了表情緊張）、心電圖、超聲心動圖和基本實驗室檢查均正常。無飲酒習慣。

    這似乎是個簡單的二進制問題：CHA2DS2-VASc評分為1分的男性房顫患者與CHA2DS2-VASc評分為2分的女性患者應該服用抗凝劑嗎？是或否？別告訴我共同決策之類的話，作為一個專家，你應該提出自己的觀點。

    卒中預防將醫(yī)生與患者置于困境：即藥物預防卒中過程中的不確定性。我們需要做很多工作以達到預防卒中與出血間的微妙平衡。因為我們無法在預防血栓形成的同時又不增加出血風險。這是異常博弈，需要知道其中的各種可能性。但是另一個問題出現(xiàn)了：醫(yī)生面對的患者是個體而非群體。如何將不同國家和地區(qū)（瑞典、**、丹麥及美國等）卒中與出血的群體研究數(shù)據(jù)應用于你面前的患者個體呢？

    這不單單是數(shù)學問題。人類不會簡單的計算風險，而是感知風險。如上述兩名患者：神經(jīng)外科醫(yī)生的問題是出血并發(fā)癥，而那位女性則承受血栓造成的損傷。這就是偏差。相同的統(tǒng)計數(shù)字，不同角度。但是統(tǒng)計數(shù)字正在改變。

    振奮人心的新研究

    近期發(fā)表于《美國心臟病學會雜志（JACC）》的一項瑞典研究（Leif Friberg,瑞典卡羅林斯卡研究所）顯示，先前可能高估了合并單個危險因素房顫患者的缺血性卒中風險。

    歐洲與美國房顫指南對抗凝治療凈獲益的臨界點理解不同。歐洲指南推薦CHA2DS2-VASc評分≥1分的患者進行抗凝治療，而北美指南推薦為≥2分。這些建議源于一些之前的注冊研究，該類研究評估了未治療房顫患者的卒中風險（>1%/每年）。例如，一項丹麥注冊分析認為CHA2DS2-VASc=1分房顫患者的卒中風險高達2%.Friberg等人質(zhì)疑CHA2DS2-VASc=1分且未治療的患者的真實卒中發(fā)生率是否真的如此之高。

    更嚴格地定義卒中事件

    Friberg等在一項回顧性分析（納入140000多名房顫患者，來自瑞典衛(wèi)生注冊機構(gòu)）中對“卒中事件”進行了更嚴格的定義。他們排除了短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、肺栓塞和“未確定的卒中”患者及曾使用過華法林的患者。研究者盡量避免對急性卒中與卒中后遺癥進行重復統(tǒng)計。

    其方法學思維是：TIA是注冊研究中過“軟”的終點；肺栓塞不屬于同類疾?。?ldquo;未確定的卒中”包含很多并發(fā)癥患者而非新發(fā)卒中患者；服用華法林的患者會使樣本產(chǎn)生明顯偏差，因為他們旨在分析患者未經(jīng)治療時的卒中風險。

    結(jié)果令人激動。經(jīng)過對卒中的嚴格定義，他們發(fā)現(xiàn)CHA2DS2-VASc=1分的房顫患者每年卒中發(fā)生率降至0.3%.對于未合并其他危險因素的女性患者，發(fā)生率為0.1%——0.2%,而男性發(fā)生率為0.5%——0.7%.盡管發(fā)生率很低，但是46%男性與22%女性（基線CHA2DS2-VASc=1分）都在服用華法林。

    在討論部分，作者們對其研究方法進行了解釋并對丹麥注冊患者卒中發(fā)生率高達2%提出了質(zhì)疑。他們的結(jié)論是CHA2DS2-VASc=1分的房顫患者卒中風險比先前報道的要低。

    隨刊評論

    Daniel Singer博士（馬薩諸塞州總醫(yī)院）與Michael Ezekowitz（賓夕法尼亞洲托馬斯杰弗遜大學）提到，相同CHA2DS2-VASc評分分層、但不同隊列的未經(jīng)治療的房顫患者之間卒中發(fā)生率存在較大的差異。他們認為Friberg的報告夸大了大數(shù)據(jù)對分析方式的敏感性。盡管數(shù)據(jù)庫分析之間存在固有偏差，但是Singer和Ezekowitz還是指出了CHA2DS2-VASc風險評估方法的問題——雖然該評分比CHA2DS2更為精確，但是其C統(tǒng)計（評價預測價值）為0.647,幾乎無預測性可言。

    評論

    問題仍然是：“醫(yī)生，我應該使用抗凝藥嗎？”在治療房顫患者（伴單個危險因素）時，知道未經(jīng)治療患者的卒中風險至關(guān)重要，因為抗凝治療會帶來出血風險。如果1000名CHA2DS2-VASc=1分的房顫患者中有5名會發(fā)生卒中，那么使用抗凝藥這種風險會降低多少呢？即使卒中發(fā)生率降低，那么會不會被顱內(nèi)出血（ICH）風險增加所抵消？

    假設各風險組（可能）間抗凝治療的絕對風險降低相似，那么凈獲益取決于卒中風險降低與出血風險增加的比例。該數(shù)字何時會向更好的方向傾斜？對患者進行治療時如何取舍取決于我們對風險的感知。我的經(jīng)驗是，CHA2DS2-VASc為1分（或0分）的房顫患者每年發(fā)生大卒中的風險是一般人群的3-4倍。關(guān)于抗凝治療的臨界點，我們還要深入思考?；蛟S有些卒中的發(fā)生使我們無法控制的；或者還有其他我們不清楚的卒中危險因素，比如左心耳形態(tài)。

    專家視點

    為了解更多，我請教了該領(lǐng)域的專家。

    Suneet Mittal博士（Valley醫(yī)院衛(wèi)生系統(tǒng)）表示，與典型心臟病學觀點相反，并不是房顫患者發(fā)生的所有卒中都與心房有關(guān)。這是個好的觀點。

    Torben Larsen博士（Aalborg大學醫(yī)院）就Friberg等人的報告發(fā)表觀點，稱“魔鬼在方法學的細節(jié)之中。”將使用華法林的患者排除在外產(chǎn)生了選擇性偏倚（可對結(jié)果造成影響），而且“預定義”未經(jīng)治療患者的固有風險較低。

    Gregory Lip博士（英國伯明翰大學）向我展示了其他隊列研究，均顯示CHA2DS2-VASc評分為1分患者的風險較高。2014年ESC年會上，TF Chao（臺北榮民總醫(yī)院）等報告了一項**注冊研究，發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的CHA2DS2-VASc評分1分（男性）或2分（女性）患者卒中年發(fā)生率在2%——3%之間，與丹麥數(shù)據(jù)接近。在討論時，他們對主要新型口服抗凝藥（NOAC）試驗中的ICH發(fā)生率（0.23——0.50）進行了圖解說明。與Friberg等人的結(jié)論不同，他們認為抗凝治療為患者帶來了凈獲益。

    Lip還向我介紹了香港的一項納入9727名房顫患者的研究。在補充材料中，作者展示了未經(jīng)治療患者與接受阿司匹林或華法林治療患者的ICH發(fā)生率對比情況?？傮w而言，HAS-BLED評分1分患者的ICH發(fā)生率并未因使用華法林而顯著升高。

    在華法林治療患者的ICH風險方面，我還發(fā)現(xiàn)了ATRIA隊列研究分析（發(fā)表于Journal of the American Geriatric Society）。結(jié)果顯示，ICH發(fā)生率在80歲之前相當穩(wěn)定。80歲以下患者的未經(jīng)治療ICH的年發(fā)生率為0.1%——0.2%,而華法林治療患者為0.3%——0.4%;對于80歲及以上的患者，華法林治療或非華法林治療患者的年ICH發(fā)生率上升到0.6%.因此，ICH發(fā)生率確實會隨抗凝治療而增加，但增量并不大。

“表 華法林治療患者與未接受華法林治療患者的ICH發(fā)生率