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房顫抗凝的博弈:血栓vs出血

2015-02-27 22:49 閱讀:1210 來源:醫(yī)脈通 作者:學**涯 責任編輯:學海無涯
[導讀] 如何將群體數(shù)據(jù)應用于你所面對的患者?伴有額外卒中危險因素的房顫患者使這一問題變得極富挑戰(zhàn)性。你想使患者獲益——預防卒中,但事實上卻使患者承擔額外的風險——出血。

    作者:John Mandrola(醫(yī)學博士,臨床電生理學家,美國肯塔基州)

    如何將群體數(shù)據(jù)應用于你所面對的患者?伴有額外卒中危險因素的房顫患者使這一問題變得極富挑戰(zhàn)性。你想使患者獲益——預防卒中,但事實上卻使患者承擔額外的風險——出血。

    這些案例令我很糾結(jié):

    ? 54歲男性,體重正常,規(guī)律運動且沒有報告任何問題。他服用ACEI治療高血壓,并每年進行一次體檢,此間他的初級保健醫(yī)生發(fā)現(xiàn)過一次不規(guī)則心律。心電圖顯示房顫心室率已控制,超聲心動圖無明顯異常。這名男性無飲酒習慣,基本實驗室檢查恢復正常值。他是一名神經(jīng)外科醫(yī)生。

    ? 55歲女性,糖尿病控制良好,偶爾心慌,但無大礙。她認為這可能是壓力大造成的。這名女性還照顧患卒中的父親。24小時動態(tài)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)房顫曾持續(xù)2個小時,但是她說當天并沒有任何癥狀。其體格檢查(除了表情緊張)、心電圖、超聲心動圖和基本實驗室檢查均正常。無飲酒習慣。

    這似乎是個簡單的二進制問題:CHA2DS2-VASc評分為1分的男性房顫患者與CHA2DS2-VASc評分為2分的女性患者應該服用抗凝劑嗎?是或否?別告訴我共同決策之類的話,作為一個專家,你應該提出自己的觀點。

    卒中預防將醫(yī)生與患者置于困境:即藥物預防卒中過程中的不確定性。我們需要做很多工作以達到預防卒中與出血間的微妙平衡。因為我們無法在預防血栓形成的同時又不增加出血風險。這是異常博弈,需要知道其中的各種可能性。但是另一個問題出現(xiàn)了:醫(yī)生面對的患者是個體而非群體。如何將不同國家和地區(qū)(瑞典、**、丹麥及美國等)卒中與出血的群體研究數(shù)據(jù)應用于你面前的患者個體呢?

    這不單單是數(shù)學問題。人類不會簡單的計算風險,而是感知風險。如上述兩名患者:神經(jīng)外科醫(yī)生的問題是出血并發(fā)癥,而那位女性則承受血栓造成的損傷。這就是偏差。相同的統(tǒng)計數(shù)字,不同角度。但是統(tǒng)計數(shù)字正在改變。

    振奮人心的新研究

    近期發(fā)表于《美國心臟病學會雜志(JACC)》的一項瑞典研究(Leif Friberg,瑞典卡羅林斯卡研究所)顯示,先前可能高估了合并單個危險因素房顫患者的缺血性卒中風險。

    歐洲與美國房顫指南對抗凝治療凈獲益的臨界點理解不同。歐洲指南推薦CHA2DS2-VASc評分≥1分的患者進行抗凝治療,而北美指南推薦為≥2分。這些建議源于一些之前的注冊研究,該類研究評估了未治療房顫患者的卒中風險(>1%/每年)。例如,一項丹麥注冊分析認為CHA2DS2-VASc=1分房顫患者的卒中風險高達2%.Friberg等人質(zhì)疑CHA2DS2-VASc=1分且未治療的患者的真實卒中發(fā)生率是否真的如此之高。

    更嚴格地定義卒中事件

    Friberg等在一項回顧性分析(納入140000多名房顫患者,來自瑞典衛(wèi)生注冊機構(gòu))中對“卒中事件”進行了更嚴格的定義。他們排除了短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、肺栓塞和“未確定的卒中”患者及曾使用過華法林的患者。研究者盡量避免對急性卒中與卒中后遺癥進行重復統(tǒng)計。

    其方法學思維是:TIA是注冊研究中過“軟”的終點;肺栓塞不屬于同類疾?。?ldquo;未確定的卒中”包含很多并發(fā)癥患者而非新發(fā)卒中患者;服用華法林的患者會使樣本產(chǎn)生明顯偏差,因為他們旨在分析患者未經(jīng)治療時的卒中風險。

    結(jié)果令人激動。經(jīng)過對卒中的嚴格定義,他們發(fā)現(xiàn)CHA2DS2-VASc=1分的房顫患者每年卒中發(fā)生率降至0.3%.對于未合并其他危險因素的女性患者,發(fā)生率為0.1%——0.2%,而男性發(fā)生率為0.5%——0.7%.盡管發(fā)生率很低,但是46%男性與22%女性(基線CHA2DS2-VASc=1分)都在服用華法林。

    在討論部分,作者們對其研究方法進行了解釋并對丹麥注冊患者卒中發(fā)生率高達2%提出了質(zhì)疑。他們的結(jié)論是CHA2DS2-VASc=1分的房顫患者卒中風險比先前報道的要低。

    隨刊評論

    Daniel Singer博士(馬薩諸塞州總醫(yī)院)與Michael Ezekowitz(賓夕法尼亞洲托馬斯杰弗遜大學)提到,相同CHA2DS2-VASc評分分層、但不同隊列的未經(jīng)治療的房顫患者之間卒中發(fā)生率存在較大的差異。他們認為Friberg的報告夸大了大數(shù)據(jù)對分析方式的敏感性。盡管數(shù)據(jù)庫分析之間存在固有偏差,但是Singer和Ezekowitz還是指出了CHA2DS2-VASc風險評估方法的問題——雖然該評分比CHA2DS2更為精確,但是其C統(tǒng)計(評價預測價值)為0.647,幾乎無預測性可言。

    評論

    問題仍然是:“醫(yī)生,我應該使用抗凝藥嗎?”在治療房顫患者(伴單個危險因素)時,知道未經(jīng)治療患者的卒中風險至關(guān)重要,因為抗凝治療會帶來出血風險。如果1000名CHA2DS2-VASc=1分的房顫患者中有5名會發(fā)生卒中,那么使用抗凝藥這種風險會降低多少呢?即使卒中發(fā)生率降低,那么會不會被顱內(nèi)出血(ICH)風險增加所抵消?

    假設各風險組(可能)間抗凝治療的絕對風險降低相似,那么凈獲益取決于卒中風險降低與出血風險增加的比例。該數(shù)字何時會向更好的方向傾斜?對患者進行治療時如何取舍取決于我們對風險的感知。我的經(jīng)驗是,CHA2DS2-VASc為1分(或0分)的房顫患者每年發(fā)生大卒中的風險是一般人群的3-4倍。關(guān)于抗凝治療的臨界點,我們還要深入思考?;蛟S有些卒中的發(fā)生使我們無法控制的;或者還有其他我們不清楚的卒中危險因素,比如左心耳形態(tài)。

    專家視點

    為了解更多,我請教了該領(lǐng)域的專家。

    Suneet Mittal博士(Valley醫(yī)院衛(wèi)生系統(tǒng))表示,與典型心臟病學觀點相反,并不是房顫患者發(fā)生的所有卒中都與心房有關(guān)。這是個好的觀點。

    Torben Larsen博士(Aalborg大學醫(yī)院)就Friberg等人的報告發(fā)表觀點,稱“魔鬼在方法學的細節(jié)之中。”將使用華法林的患者排除在外產(chǎn)生了選擇性偏倚(可對結(jié)果造成影響),而且“預定義”未經(jīng)治療患者的固有風險較低。

    Gregory Lip博士(英國伯明翰大學)向我展示了其他隊列研究,均顯示CHA2DS2-VASc評分為1分患者的風險較高。2014年ESC年會上,TF Chao(臺北榮民總醫(yī)院)等報告了一項**注冊研究,發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的CHA2DS2-VASc評分1分(男性)或2分(女性)患者卒中年發(fā)生率在2%——3%之間,與丹麥數(shù)據(jù)接近。在討論時,他們對主要新型口服抗凝藥(NOAC)試驗中的ICH發(fā)生率(0.23——0.50)進行了圖解說明。與Friberg等人的結(jié)論不同,他們認為抗凝治療為患者帶來了凈獲益。

    Lip還向我介紹了香港的一項納入9727名房顫患者的研究。在補充材料中,作者展示了未經(jīng)治療患者與接受阿司匹林或華法林治療患者的ICH發(fā)生率對比情況??傮w而言,HAS-BLED評分1分患者的ICH發(fā)生率并未因使用華法林而顯著升高。

    在華法林治療患者的ICH風險方面,我還發(fā)現(xiàn)了ATRIA隊列研究分析(發(fā)表于Journal of the American Geriatric Society)。結(jié)果顯示,ICH發(fā)生率在80歲之前相當穩(wěn)定。80歲以下患者的未經(jīng)治療ICH的年發(fā)生率為0.1%——0.2%,而華法林治療患者為0.3%——0.4%;對于80歲及以上的患者,華法林治療或非華法林治療患者的年ICH發(fā)生率上升到0.6%.因此,ICH發(fā)生率確實會隨抗凝治療而增加,但增量并不大。

“表 華法林治療患者與未接受華法林治療患者的ICH發(fā)生率


    Christian Ruff博士(布萊根婦女醫(yī)院)強調(diào)說,并非所有CHA2DS2-VASc評分為1分患者的卒中風險均相同。例如,輕度高血壓且控制良好的年輕患者的風險就與收縮性心衰患者或74歲房顫患者不同。他的看法與Lip和Larsen的相似:盡管這些患者的卒中風險較低,但經(jīng)抗凝治療后其風險均可降低60%——80%;對低出血風險的患者,抗凝治療也是合理的;特別是NOAC,可使嚴重出血風險降至華法林的一半。

    我與Ruff繼續(xù)討論了抗凝治療致ICH風險增加的問題。他表示,任何抗栓藥物(包括抗凝藥或抗血小板藥)都增加顱內(nèi)出血風險。很難得知未經(jīng)抗凝治療房顫人群的絕對ICH發(fā)生率。在華法林vs安慰劑試驗中,只有極少數(shù)患者的基線ICH發(fā)生率評估不甚理想。即使我們有決定性證據(jù)證明NOAC可降低50%以上[vs華法林]的ICH發(fā)生率(約72000例臨床試驗患者),也難以保證華法林與安慰劑相比不增加ICH發(fā)生率。

    John Day博士(猶他州大學)對CHA2DS2-VASC為1-2分患者的抗凝治療有不同看法。他認為大多數(shù)房顫患者都需要抗凝治療。但是很多神經(jīng)病學文獻都在長篇累牘地描述抗凝治療、腦微出血和長期癡呆的風險。近期John Day等在《Heart Rhythm》雜志發(fā)表了一篇關(guān)于抗凝管理質(zhì)量與未來癡呆風險關(guān)系的報告。INR控制最差的患者的癡呆風險為增加5倍以上。Day同樣擔心非顱內(nèi)大出血(ARISTOTLE研究)的發(fā)生。

    Ethan Weiss博士(加利福尼亞大學)表達了與Day相同的擔心。他說:”我們需要了解更多的NOAC風險情況。NOAC類藥物的重要優(yōu)勢之一是:它們的藥代動力學合理且沒有華法林所含潛在混雜因素。“他也提醒我,應注意抗凝過程中的長期風險,畢竟CHA2DS2-VASc 1-2分的年輕患者需進行幾十年的抗凝治療。一個基本理念是將我們報告卒中或出血風險的方式變?yōu)?0年風險(如果可能),正如現(xiàn)在血脂領(lǐng)域一樣。

    我的觀點

    其實最初我就認為這上面兩名患者可以從抗凝治療獲益。卒中比出血更可怕。Friberg報告的重點是未經(jīng)治療患者的卒中風險,而Lip、Larsen和Ruff則在強調(diào)患者行抗凝治療時的凈獲益,Mittal、Day和Weiss關(guān)心的是抗凝治療的風險(尤其是長期抗凝治療)。

    這個問題還讓我想起了關(guān)于植入式心律轉(zhuǎn)復除顫器(ICD)一級預防的爭論——關(guān)鍵在于風險分層。我們知道多數(shù)經(jīng)治療的患者不會發(fā)生事件。試想一下:即使CHA2DS2-VASc 1分患者的年卒中發(fā)生率高達2%,這同樣意味著有98%可能性不發(fā)生卒中。因此,若能得知(通過生物化學方式、影像學或其他方法)哪個患者可從抗凝治療獲益,就會更完美了。但是在這成為現(xiàn)實之前,醫(yī)生將不得不接受這種不確定性,與患者坦然討論,并從患者角度去解釋治療或不治療的獲益與風險。而上述的兩名患者可能會在這場”博弈“中做出不同的選擇。
 

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