當前微生物組學已經(jīng)成為生物醫(yī)學研究的熱點，這一領(lǐng)域的內(nèi)在改變是將過去認為導致疾病的微生物作為生物體功能的一部分，但是微生物和宿主之間互惠互利的關(guān)系形成基礎(chǔ)，是理解微生物組學的核心問題，但許多人并不關(guān)心。

    這個問題要從一個海洋動物夏威夷短尾烏賊談起。夏威夷短尾烏賊居住在深海黑暗之處。它們能夠與發(fā)光細菌費氏弧菌形成共生關(guān)系，并通過一個特殊的光器官內(nèi)寄宿著這些細菌，從而控制照明強度和方向。該器官能夠形成許多光線，它所產(chǎn)生的神經(jīng)細胞也能夠感受到這些光線，其內(nèi)部裝載的蛋白質(zhì)能夠探測到光線。這個光線器官事實上是一對原始眼，裝配著自己的“虹膜”和“透鏡”.看上去就像這種烏賊裝配著活生生的一對“可視手電筒”.

    在海洋中，這些細菌發(fā)出的光亮與夜空傾瀉而下的月光類似，發(fā)光的細菌能讓烏賊和背景接近，這類似于變色龍改變皮膚顏色的功能，通過這種高超的“隱形”工具，烏賊可以和容易獲得食物。從海底向上看，烏賊可以隱形，如果從海面向下觀察，烏賊可以發(fā)出光彩迷人的熒光，非常漂亮。

    美國威斯康星大學麥迪遜分校動物學教授Margaret McFall-Ngai就是專門利用這些美麗的動物研究動物和微生物相互關(guān)系的科學家。正是她們的前期研究，給微生物組研究打下重要理論基礎(chǔ)。

    McFall-Ngai研究的科學問題就是短尾烏賊和費氏弧菌之間的合作關(guān)系，經(jīng)過26年的辛苦研究，她們獲得了非常重要的證據(jù)，回答了在建立這種合作關(guān)系上，費氏弧菌為什么會成為短尾烏賊的必然寄生菌，而且這種合作關(guān)系不僅是幫助短尾烏賊獲得“隱形”工具，而且能和免疫系統(tǒng)相互作用，調(diào)節(jié)短尾烏賊生物鐘，甚至改變?yōu)踬\的身體結(jié)構(gòu)，影響其早期發(fā)育過程。

    其中一些發(fā)現(xiàn)讓McFall-Ngai開創(chuàng)了新的研究領(lǐng)域。1978年McFall-Ngai開始學術(shù)生涯，當時微生物學家將研究重點放在微生物作為病原體和導致疾病的原因上，最近10年，隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展，科學家有能力識別生活在人和其他動物體內(nèi)的上萬億種微生物，發(fā)現(xiàn)了這些微生物如何促進宿主的發(fā)育、消化甚至是行為。這一研究領(lǐng)域被稱為元基因組學，已經(jīng)是當前生物學最熱門的領(lǐng)域之一。McFall-Ngai的早期研究為這一領(lǐng)域奠定了重要的理論基礎(chǔ)。加州理工學院地球生物學家Dianne Newman表示，McFall-Ngai在該領(lǐng)域的開創(chuàng)性的研究，使元基因組學成為很有吸引力的話題。

    不過微生物組研究的喜憂參半。這一領(lǐng)域的科學家將重點放在大批微生物測序和尋找對健康產(chǎn)生重要影響的細菌類型等方面，烏賊和費氏弧菌之間合作關(guān)系的研究并沒有受到持續(xù)必要的重視。研究人員表示，研究微生物組必須認真學習理解McFall-Ngai提出的烏賊—細菌共生關(guān)系，通過這種簡單的關(guān)系才能深入理解宿主和微生物的關(guān)系。這就好象用海兔神經(jīng)元的學習記憶現(xiàn)象理解高等生物大腦的學習功能。人類微生物組研究領(lǐng)軍人物華盛頓大學教授Jeff Gordon說，充分利用這種體系所展現(xiàn)的經(jīng)驗教訓非常重要。

    烏賊研究屬于冷門學科，McFall-Ngai的個性就喜歡走別人不走的路。McFall-Ngai的搭檔微生物學家Ned Ruby回憶第一次在洛杉磯遇到McFall-Ngai時的印象，她開車總希望走別人不常走的路線，即使路程更長，她也樂于嘗試。問他為什么這樣，McFall-Nga說我們永遠不知道高速公路何時被關(guān)閉。她喜歡四處探尋，然后選擇合適路線。這也是她研究的習慣模式。

    在研究生時期，McFall-Ngai癡迷于生物體發(fā)光現(xiàn)象，她研究一種攜帶發(fā)光菌的魚。她想弄清楚這種合作關(guān)系是如何開始的，但是研究遭遇挫折，因為實驗室里很難養(yǎng)活這種魚。后來一位同事提醒她嘗試一種烏賊，胚胎學家使用這種夏威夷附近淺海礁石平臺上的烏賊，但從沒有人研究過這種動物和體內(nèi)細菌的關(guān)系，1988年McFall-Ngai為此專門來到夏威夷。

    為開展這一研究，她需要細菌學家的幫助，就這樣Ruby成為她的學術(shù)搭檔，兩人在洛杉磯上課時認識。當McFall-Ngai研究烏賊時，兩人成為專業(yè)上的合作伙伴。他們已經(jīng)知道，烏賊孵化后幾小時內(nèi)費氏弧菌便會寄居上去。但細菌如何進入烏賊發(fā)光器官的呢？為何這種細菌成為這里的唯一一種寄生菌？為解決這些問題，Ruby在細菌中轉(zhuǎn)染熒光蛋白基因追蹤細菌的轉(zhuǎn)移路線。

    兩人發(fā)現(xiàn)，共生關(guān)系開始于新生烏賊身體下面。開始布滿黏液的纖毛產(chǎn)生一股可將吸引細菌的“洪流”.2013年，McFall-Ngai的博士后Natacha Kremer發(fā)現(xiàn)，當費氏弧菌首次接觸烏賊時，它能立刻改變很多烏賊基因的表達水平。其中一些基因能產(chǎn)生抗菌蛋白，這樣能創(chuàng)造一種不適合其他微生物生存的微小環(huán)境，只有費氏弧菌能耐受這種環(huán)境，生存下來。另外一些基因表達一些酶，能將烏賊黏液分解為殼二糖，這成為細菌生長的營養(yǎng)物質(zhì)，只需要5個費氏弧菌就可以讓烏賊產(chǎn)生這些基因表達的改變。費氏弧菌利用這種技術(shù)很快便占領(lǐng)了烏賊的纖毛區(qū)。殼二糖還能**細菌遷移到烏賊的光器官，這些細菌一旦到達這里，可以使纖毛細胞增殖，使該器官體積和密度變大，并將這些細菌包圍起來。并能釋放給其他3-10月大小的烏賊。

    2004年，McFall-Ngai團隊發(fā)現(xiàn)，兩種費氏弧菌分子肽聚糖和脂多糖產(chǎn)生了這些效應。這很讓人吃驚。因為這些分子一直被生物學家作為病原體相關(guān)的分子模式（PAMPs），它們會就迅速發(fā)展的感染向動物免疫系統(tǒng)發(fā)出警報。McFall-Ngai將PAMPs中的“病原體”首字母P替換為“微生物”的首字母M,并將其重新命名為MAMPs.她認為這些分子能引發(fā)微弱的炎癥，也能開啟一段友好關(guān)系，沒有它們，烏賊發(fā)光器官永遠不會達到成熟狀態(tài)。對McFall-Ngai來說，這些成果揭示了生物學中一個更廣泛的主題：動物成長并非只受到基因組中編碼“藍圖”的影響，寄居其體內(nèi)的微生物同樣產(chǎn)生影響。

    McFall-Ngai有政治家的自信，也有科學家的朝氣，朋友們都形容她是女王。McFall-Ngai對動物—微生物相互作用的重要性深信不疑，她的報告更像是牧師傳道。在McFall-Ngai看來，因為生物多樣性是微生物構(gòu)成的，而動物生物學是通過和微生物相互作用形成的。她認為，認識到動物和微生物相互作用的重要性，是自達爾文以來生物學最重要的一次***。

    McFall-Ngai利用各種機會宣傳她的觀點。2005年，她勸說美國微生物學會創(chuàng)辦了有益微生物的會議，一直到現(xiàn)在這一學術(shù)會議仍受到學者們歡迎。***總統(tǒng)召集過一個國家科學院委員會，目的是給21世紀美國生物學研究指明方向，McFall-Ngai受邀請參加了這個會議。2012年，她創(chuàng)立了一門課程，教本科生將微生物作為主題研究生物學原理，她還經(jīng)常利用假期時間外出教授這門課程。

    McFall-Ngai正研究一個假說，以代替目前被廣泛接受的一個進化理論，這一理論認為，微生物從其宿主身上獲取利益，但不提供任何回報。一些不發(fā)光的費氏弧菌株有時也會寄居在烏賊體內(nèi)。McFall-Ngai小組發(fā)現(xiàn)，烏賊能利用光學器官中的光敏蛋白質(zhì)從無數(shù)個發(fā)光菌中識別出少數(shù)不發(fā)光細菌，并將其驅(qū)逐出去。這些不干活的細菌要濫竽充數(shù)幾乎不可能。細菌白天發(fā)光肯定是浪費，那么如果能只夜間發(fā)光就太秒了。McFall-Ngai小組還發(fā)現(xiàn)，烏賊同費氏弧菌的關(guān)系真的存在晝夜節(jié)律現(xiàn)象，烏賊能控制這些細菌只在夜晚發(fā)光。晝夜節(jié)律是誰主導的？ 2013年，McFall-Ngai的學生Elizabeth Heath-Heckman發(fā)現(xiàn)，費氏弧菌反過來會通過調(diào)節(jié)烏賊的隱光敏素基因表達，影響其晝夜節(jié)律，隱光敏素是協(xié)助很多動物生物周期節(jié)律形成的蛋白，可被環(huán)境中的光線激活，Heath-Heckman發(fā)現(xiàn)，烏賊的一個隱光敏素基因只對費氏弧菌的藍色光有反應，在細菌光線的照耀下，隱光敏素基因大量表達。

    McFall-Ngai推測，人和體內(nèi)微生物之間相互作用也可能存在晝夜節(jié)律，果然2014年以色列一個小組證明，人體腸道中大部分微生物的豐度存在24小時節(jié)律變化，經(jīng)常倒時差會打亂這些節(jié)奏引起肥胖。

    科學發(fā)現(xiàn)的重要性體現(xiàn)在能否對舊觀念的革新，McFall-Ngai用烏賊和發(fā)光細菌進行的研究，雖然不能和熒光蛋白作為基因研究工具，線蟲作為細胞凋亡研究模式那么重要，但也讓人們徹底放棄了微生物有害這一有害概念，讓我們對生物多樣性，對微生物的功能重要性，有了全新的認識。從這個角度看，她的研究就是劃時代的貢獻。