包括阿爾茨海默癥、亨廷頓舞蹈病、帕金森癥在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病，都是由缺陷蛋白在大腦神經(jīng)細(xì)胞中累積造成的。健康細(xì)胞依賴蛋白酶體來(lái)避免這樣的問(wèn)題。

    馬普生化研究所的Wolfgang Baumeister領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊(duì)，首次在健康的大腦細(xì)胞中觀察和分析了工作中的蛋白酶體。這項(xiàng)研究發(fā)表在一月二十三日的Science雜志上。“我們?cè)谄聊簧峡吹降鞍酌阁w的時(shí)候，就意識(shí)到了這些結(jié)果的重要性，”文章的第一作者Shoh Asano回憶道。

    我們的大腦由大量的神經(jīng)細(xì)胞組成。這些細(xì)胞為了勝任自己的工作，需要持續(xù)監(jiān)控內(nèi)部蛋白的質(zhì)量和功能性，否則蛋白就會(huì)聚集起來(lái)，令細(xì)胞癱瘓甚至死亡。細(xì)胞發(fā)現(xiàn)缺陷蛋白之后，會(huì)給它貼上降解標(biāo)簽，讓蛋白酶體將其粉碎并進(jìn)行循環(huán)利用。

    研究人員利用低溫電子斷層掃描（Electron cryo-tomography）技術(shù)，首次在完整的神經(jīng)細(xì)胞中成像了這一過(guò)程，這樣的研究以往只能在體外進(jìn)行。他們將細(xì)胞在一秒鐘內(nèi)冷卻到-170°C,然后從不同角度對(duì)細(xì)胞內(nèi)部連續(xù)成像，最后通過(guò)計(jì)算機(jī)將這些圖像合并成為三維圖象。

    技術(shù)革新讓研究者們獲得了前所未有的成像質(zhì)量，使他們得以區(qū)分細(xì)胞中的單個(gè)蛋白酶體。“這是首次在完整細(xì)胞中對(duì)這一重要的復(fù)合體進(jìn)行定性和定量分析，”Asano介紹到。研究人員在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中分析了蛋白酶體的活性。蛋白酶體尾部存在一種被稱為調(diào)控顆粒的帽狀結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)負(fù)責(zé)結(jié)合需要降解的蛋白，并由此改變自己的形態(tài)。研究人員通過(guò)區(qū)分這些形態(tài)，推斷有多少蛋白酶體在活躍地降解蛋白。

    研究人員發(fā)現(xiàn)，在靜息的神經(jīng)細(xì)胞中，只有少數(shù)蛋白酶體是活躍的。研究顯示，只有五分之一的蛋白酶體在活躍地降解蛋白，而其他蛋白酶體都在閑置。下一步，研究人員將在壓力條件下分析這些蛋白酶體的結(jié)構(gòu)改變，模擬神經(jīng)退行性疾病中發(fā)生的過(guò)程。“這種技術(shù)可以幫助我們對(duì)細(xì)胞的蛋白復(fù)合體進(jìn)行整體研究，分析它們彼此的功能依賴性，”Wolfgang Baumeister說(shuō)。

    原文檢索：

    A molecular census of 26S proteasomes in intact neurons