世界頂級(jí)生物醫(yī)藥科學(xué)家Irving L. Weissman

    巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的程序性細(xì)胞去除（PrCR）在腫瘤監(jiān)視和消除作用中起著至關(guān)重要的作用。阻斷腫瘤細(xì)胞上的“不吃我（don't-eat-me）”信號(hào)CD47,可讓已表達(dá)的“吃我（eat-me）”信號(hào)誘導(dǎo)PrCR消除腫瘤細(xì)胞。到目前為止，巨噬細(xì)胞識(shí)別并吞噬腫瘤細(xì)胞的分子機(jī)制仍不明確。

    在2月2日的《PNAS》雜志，世界頂級(jí)生物醫(yī)藥科學(xué)家、美國三院院士Irving L. Weissman帶領(lǐng)的一個(gè)研究小組發(fā)表一項(xiàng)最新研究，題為“Macrophages eat cancer cells using their own calreticulin as a guide: Roles of TLR and Btk”.這項(xiàng)研究表明，激活巨噬細(xì)胞中的Toll樣受體（TLR），可誘導(dǎo)布魯頓酪氨酸激酶（Btk）的磷酸化，這會(huì)催化鈣網(wǎng)蛋白（calreticulin,CRT）的細(xì)胞表面暴露。巨噬細(xì)胞表面或其分泌的鈣網(wǎng)蛋白，在介導(dǎo)鄰近腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和吞噬作用中，起著至關(guān)重要的作用。這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種策略，通過激活TLR/Btk和阻斷CD47相結(jié)合，來增強(qiáng)PrCR的功效，并使我們深入了解巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞PrCR的根本機(jī)制。

    Irving L. Weissman教授是世界頂級(jí)的生物醫(yī)藥科學(xué)家，免疫學(xué)、癌生物學(xué)、干細(xì)胞、腫瘤免疫和細(xì)胞治療等領(lǐng)域的權(quán)威，美國國家科學(xué)院和國家醫(yī)科院兩院院士、文理科學(xué)院院士，斯坦福大學(xué)杰出講席教授，在學(xué)術(shù)研究和技術(shù)轉(zhuǎn)化上都做出了許多開創(chuàng)性的重要貢獻(xiàn)和卓越成就，在生命科學(xué)和生物技術(shù)與醫(yī)藥的學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界乃至社會(huì)各界均享有崇高的聲望。在世界上最早發(fā)現(xiàn)、分離和純化造血干細(xì)胞，并成功用于癌的細(xì)胞移植治療，被譽(yù)為“干細(xì)胞科學(xué)的鼻祖”.數(shù)十年來處于基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用國際前沿，發(fā)表高水平論文數(shù)百篇，創(chuàng)辦和共同創(chuàng)辦數(shù)家著名生物技術(shù)和生物醫(yī)藥公司，獲得美國和國際各類重大獎(jiǎng)項(xiàng)和高級(jí)榮譽(yù)逾40多項(xiàng)。

    腫瘤免疫學(xué)的最新進(jìn)展強(qiáng)調(diào)，癌細(xì)胞規(guī)避免疫監(jiān)視作用的能力，是癌癥的一個(gè)重要特征。雖然有學(xué)者認(rèn)為淋巴細(xì)胞（T、B和NK細(xì)胞）可介導(dǎo)大多數(shù)的抗癌免疫監(jiān)視作用，但該研究小組已證明，阻斷腫瘤細(xì)胞上的CD47,可導(dǎo)致體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的免疫識(shí)別、巨噬細(xì)胞吞噬作用，以及消除缺乏淋巴細(xì)胞小鼠中的腫瘤，這表明巨噬細(xì)胞是監(jiān)視作用對(duì)抗癌細(xì)胞的關(guān)鍵?？笴D47阻斷介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞吞噬作用，可導(dǎo)致腫瘤抗原向CD8 T細(xì)胞的交叉遞呈，因此，CD47阻斷可導(dǎo)致先天免疫系統(tǒng)巨噬細(xì)胞監(jiān)視作用和后天免疫系統(tǒng)T細(xì)胞細(xì)胞毒性的**。

    這項(xiàng)新的研究表明，鈣網(wǎng)蛋白CRT在巨噬細(xì)胞表面的表達(dá)，是由TLR–Btk通路控制的，這會(huì)誘導(dǎo)CRT的磷酸化。研究人員指出，這種分泌機(jī)制對(duì)于介導(dǎo)活癌細(xì)胞的PrCR是非常重要的，也可消除凋亡細(xì)胞。巨噬細(xì)胞上的CRT可以通過與靶細(xì)胞上不明特異受體之間的反式作用，而發(fā)揮檢測靶細(xì)胞的作用；因此，阻斷表面CRT可抑制PrCR.此外，CD47突變小鼠不會(huì)吞噬自身紅細(xì)胞或造血干細(xì)胞；然而，當(dāng)這些細(xì)胞被迅速轉(zhuǎn)移到野生型同類系動(dòng)物或輻照小鼠中之后，它們可迅速被吞噬，即使兩種細(xì)胞類型在基因芯片上都不表達(dá)CRT,從而表明可能使用了其他的“吃我”信號(hào)，或者CRT可以靶定不表達(dá)CRT基因的細(xì)胞。這項(xiàng)研究還表明，多種類型的TLR激動(dòng)劑能夠**巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)實(shí)體腫瘤細(xì)胞的PrCR.

    總之，這些結(jié)果表明，TLR信號(hào)可以與抗CD47阻斷協(xié)同作用，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的吞噬作用，因此調(diào)節(jié)TLR信號(hào)可能是增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞消除的一種治療方法。值得注意的是，在鑒定這種協(xié)同作用的治療潛力之前，我們必須首先檢測抗CD47阻斷時(shí)調(diào)節(jié)正常細(xì)胞中TLR所產(chǎn)生的影響。進(jìn)一步研究巨噬細(xì)胞和靶向癌細(xì)胞之間的相互作用，可促進(jìn)我們對(duì)于“癌細(xì)胞免疫逃避原理”的理解。