半個多世紀(jì)以來，隨著心力衰竭（簡稱心衰）發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究的不斷深入和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，心衰藥物治療已經(jīng)從短期應(yīng)用正性肌力藥物和血管活性藥物，轉(zhuǎn)變?yōu)獒槍π氖抑貥?gòu)、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌為主的長期治療。主要以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑為基石，以阻斷甚至逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，從而改善心衰患者的預(yù)后。但是，雖然經(jīng)過目前最優(yōu)的心衰藥物治療，心衰患者的總體預(yù)后仍較差。因此，也推動了心衰藥物的研發(fā)，近年已經(jīng)有些新藥被用于臨床，有了一系列的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。主要有伊伐布雷定、左西孟旦、托伐普坦、奈西利肽等。

    1　伊伐布雷定

    起搏電流是心臟竇房結(jié)細(xì)胞自律工作的基礎(chǔ)，伊伐布雷定主要是選擇性特異性的抑制心臟竇房結(jié)起搏電流，降低竇房結(jié)發(fā)放沖動的頻率，從而減慢心律。因為心律減慢，舒張期延長，心肌耗氧量降低，有抗心絞痛和改善心肌缺血的作用。

    BEAUTIFUL試驗是該藥的首個臨床試驗，主要終點(diǎn)是心衰和因心衰住院率，均呈現(xiàn)陰性結(jié)果。但是亞組分析發(fā)現(xiàn)，心律大于70次/min的患者可能獲益。2010年進(jìn)行了SHIFT臨床試驗，入選患者隨機(jī)分為伊伐布雷定組（標(biāo)準(zhǔn)治療+伊伐布雷定）和安慰劑組（標(biāo)準(zhǔn)治療+安慰劑）。平均隨訪22.9個月，結(jié)果顯示，與安慰機(jī)組相比，主要終點(diǎn)事件顯著降低18%.SHIFT試驗首次以充分的證據(jù)證實心律是心衰的***危險因素，原有心衰的標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，加用伊伐布雷定進(jìn)一步控制心律可以顯著改善心衰患者的預(yù)后，從而奠定了伊伐布雷定作為標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上一個新增的藥物的地位。另外在真實的治療世界中，β受體阻滯劑作為標(biāo)準(zhǔn)治療之一的重要藥物常不能達(dá)到目標(biāo)劑量。主要原因有慢性阻塞性肺?。–OPD）、低血壓、因負(fù)性肌力作用心衰惡化等。伊伐布雷定無負(fù)性肌力作用，無引起氣道收縮的副反應(yīng)，因此成為心衰治療領(lǐng)域中一個有前途的藥物。

    基于目前的研究結(jié)果，歐洲和中國的最新心力衰竭指南都一致推薦伊伐布雷定作為新增的藥物。適應(yīng)癥：適用于竇性心律的EF降低的心衰患者（HFREF）。使用ACEI或者ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑，已達(dá)到推薦劑量或者最大劑量，心律仍然≥70次/min,并持續(xù)有癥狀（NYHAⅡ——Ⅳ級），可加用伊伐布雷定（ⅡA類B級）；不能耐受β受體阻滯劑，心律≥70次/min的有癥狀患者，也可以使用伊伐布雷定（ⅡA類C級）。應(yīng)用方法：2.5mg,每日2次，根據(jù)心律調(diào)整用量，最大劑量7.5mg,每日2次，患者靜息心律宜控制在60次/min,不宜低于55次/min.

    2　托伐普坦

    心衰患者常伴有液體潴留和低鈉血癥的表現(xiàn)。常規(guī)利尿劑能減輕患者的液體潴留，但是在排水的同時也排鈉，常常導(dǎo)致低鈉血癥，低鈉血癥也是心衰患者預(yù)后不良的重要危險因素。臨床醫(yī)生希望有一種利尿劑只排水，而不排鈉，托伐普坦應(yīng)運(yùn)而生。

    基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)精氨酸加壓素（AVP），又稱抗利尿激素，在體液和電解質(zhì)平衡方面發(fā)揮重要作用，其不適當(dāng)?shù)倪^度分泌是導(dǎo)致患者液體潴留及低鈉血癥的重要因素。AVP通過三種受體亞型發(fā)揮作用，V1A受體主要存在血管平滑肌和心肌細(xì)胞上，介導(dǎo)血管的收縮和心肌細(xì)胞收縮；V2受體主要存在于腎臟**管，介導(dǎo)自由水的重吸收；V3受體主要存在于垂體前葉，介導(dǎo)促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放。目前沒有直接抑制AVP釋放的藥物，主要是針對AVP作用受體的拮抗劑。有V2受體拮抗劑托伐普坦，以及V1A/V2受體考尼伐坦。國內(nèi)上市并已在臨床使用的是托伐普坦。

    托伐普坦目前已經(jīng)擁有較多的臨床證據(jù)。ACTIVE IN CHF研究患者隨機(jī)接收安慰劑或托伐普坦30、60或90mg/d劑量加包括利尿劑的標(biāo)準(zhǔn)治療，使用至60d.結(jié)果顯示，托伐普坦顯著降低NYHAⅢ/Ⅳ心衰患者24h體重；改善第1天和出院時呼吸困難和水腫癥狀；改善心衰伴低鈉或充血癥狀患者中期臨床結(jié)果，具有良好安全性和耐受性。

    EVEREST研究通過3個***試檢測試托伐普坦在急性心衰住院患者中短期療效和長期安全性。短期試驗設(shè)計中，患者隨機(jī)接受托伐普坦或安慰劑，主要終點(diǎn)是體重變化，患者自評總體狀況改善集成評分。長期結(jié)果試驗有雙重主要終點(diǎn)：所有原因病死率改善或非差效性；心血管死亡或心衰住院改善。結(jié)果顯示對于急性心力衰竭患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上使用托伐普坦能顯著改善心衰癥狀托伐普坦對心律、血壓、電解質(zhì)、腎功能沒有不良影響。長達(dá)2年的隨訪顯示，托伐普坦是安全的，對于長期臨床無不良影響。

    此外，托伐坦還擁有VICTOR、ECLIPSE、ME-TEOR等試驗證實了該藥在改善心衰患者主要生理指標(biāo)方面具有良好的療效。

    鑒于該藥的良好的療效，ACC/AHA2013和中國2014心力衰竭指南均推薦該藥用于充血性心力衰竭。適應(yīng)癥：主要用于充血性心力衰竭、常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向的患者，可顯著改善充血傾向相關(guān)癥狀，并且無明顯短期或長期的不良影響。對于心衰并有低鈉患者可以降低心血管病所致的病死率（ⅡB類，B級）。患者使用該藥開始的頭兩天中利尿效果非常明顯，在我國開展的托伐普坦治療心源性水腫Ⅲ期試驗的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，部分患者使用該藥的第1、2天尿量可達(dá)6000——7000ml,故口渴和多尿是患者主訴的兩個反應(yīng)。在使用期間，主要是第一個24h,需要密切關(guān)注血鈉情況，避免高鈉；同時因為患者利尿效果明顯出現(xiàn)的口渴癥狀，所以限水不再那么嚴(yán)格。

    3　左西孟旦

    傳統(tǒng)的正性肌力藥物，無論是β腎上腺素能受體激動劑還是磷酸二酯酶抑制劑都是增加心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP含量繼而增加心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣濃度，增加心肌細(xì)胞收縮力。但是細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度顯著增加會導(dǎo)致增加心肌氧耗，容易誘發(fā)心律失常，心肌細(xì)胞損傷等，長期使用可以增加患者的病死率。而左西孟旦為鈣離子增敏劑，使鈣離子誘導(dǎo)的心肌收縮所必需的心肌纖維蛋白的空間構(gòu)型得以穩(wěn)定，從而使心肌收縮力增加，而心律、心肌耗氧無明顯變化。通過激活三磷酸腺苷（ATP）敏感的鉀通道使外周靜脈擴(kuò)張，使心臟前負(fù)荷降低，對治療心力衰竭有利。

    左西孟旦最早被應(yīng)用于治療充血性心力衰竭，具有代表性的有LIDO研究。該研究選擇嚴(yán)重低心輸出量的心力衰竭患者203例，分別應(yīng)用左西孟旦和多巴酚丁胺持續(xù)靜脈輸注24h,結(jié)果顯示左西孟旦在增加心輸出量和降低肺毛細(xì)血管楔壓方面要明顯優(yōu)于多巴酚丁胺。31和180d的病死率要顯著低于多巴酚丁胺組。

    RUSSLAN研究左西孟旦用于心肌梗死合并左心衰竭的患者，結(jié)果顯示患者14和180d的病死率均明顯低于對照組，并且相比應(yīng)用高劑量，較低劑量[0.1——0.2μg/（kg?min）]的副反應(yīng)更少。但是對于左西孟旦治療心力衰竭的預(yù)后仍存在爭議。

    近期的SURVIVE研究入選了1327例患者，旨在評價中短期應(yīng)用左西孟旦或多巴酚丁胺對于嚴(yán)重心力衰竭患者長期生存率的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在用藥5d以及31d左右的時候，患者呼吸困難有降低的趨勢，但是在180d的全因死亡率方面無差異。即便如此，大量的試驗已經(jīng)證實左西孟旦在改善心力衰竭患者癥狀和短期預(yù)后方面具有良好的效果，也無證據(jù)提示增加死亡風(fēng)險。

    因此，美國、歐洲以及中國心力衰竭指南一致推薦左西孟旦作為急性心力衰竭治療藥物之一，并且其正性肌力藥物作用***于β腎上腺能**，可以用于β受體阻滯劑使用的患者。治療的初始負(fù)荷劑量為6——12μg/kg,時間應(yīng)大于10min,之后應(yīng)持續(xù)輸注0.1μg/（kg?min）。對于同時應(yīng)用血管擴(kuò)張劑或（和）正性肌力藥物的患者，治療初期的推薦負(fù)荷劑量為6μg/kg.較高的負(fù)荷劑量會產(chǎn)生較強(qiáng)的血液動力學(xué)效應(yīng)，并可能導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率短暫升高。在負(fù)荷劑量給藥時以及持續(xù)給藥開始30——60min內(nèi)，密切觀察患者的反應(yīng)，如反應(yīng)過度（低血壓、心動過速），應(yīng)將輸注速率減至0.05μg/（kg?min）或停止給藥。如初始劑量耐受性好且需要增強(qiáng)血液動力學(xué)效應(yīng)，則輸注速率可增至0.2μg/（kg?min）。對處于急性失代償期的嚴(yán)重慢性心衰患者，持續(xù)給藥時間通常為24h.停藥后，此效應(yīng)可能持續(xù)9d.應(yīng)用時檢測血壓和心電圖，避免血壓過低和心律失常。

    4　重組人B型利鈉肽

    人工合成的基因重組人B型利鈉肽（rhBNP），與心室肌分泌的天然利鈉肽具有相同的32個氨基酸序列。能與血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞上的鳥苷酸環(huán)化酶受體結(jié)合，增加細(xì)胞內(nèi)的cGMP的含量，cGMP作為第二信使使動靜脈擴(kuò)張。rhBNP是美國FDA近30年來首個批準(zhǔn)的治療急性心衰的藥物，國內(nèi)制劑商品名為新活素，國外藥名為奈西立肽。能夠擴(kuò)張小動脈和靜脈，降低PCWP、右房壓、周圍血管阻力等，增加心輸出量。同時具有排鈉利尿作用，降低醛固酮和去甲腎上腺素，抑制內(nèi)皮素和腎上腺素的分泌。

    2002年JAMA發(fā)表了一項rhBNP與硝酸甘油治療急性心功能不全的有效性和安全性的臨床試驗。結(jié)果顯示rhBNP緩解呼吸困難療效與硝酸甘油相當(dāng)，但起效速度更快；RHBNP降低肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）作用起效快，療效明顯，該試驗成為美國FDA批準(zhǔn)腦利鈉肽上市的最關(guān)鍵的臨床依據(jù)。

    PRECEDENT試驗表明，rhBNP治療急性失代償性心力衰竭，嚴(yán)重室性心律失常的發(fā)生率顯著低于多巴酚丁胺，rhBNP較多巴酚丁胺更安全，尤其對于有心動過速、嚴(yán)重的房性或室性心律失常病史的患者。2011年ASCEND-HF試驗結(jié)果發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上。試驗在全球30個國家298個中心，共納入了7141例急性心衰患者。試驗結(jié)果顯示，腦利鈉肽可一定程度緩解患者呼吸困難，對患者腎功能無影響；腦利鈉肽對30d各種原因死亡率沒有影響；急性心衰患者應(yīng)用腦利鈉肽進(jìn)行治療是十分安全的，不會加重腎功能損害，也不會增加病死率。

    該藥已經(jīng)獲得了ESC和ACC/AHA及中國治療指南推薦。目前應(yīng)用以1.5——2.0μg/kg靜脈緩慢推注，繼而以0.1μg/（kg?min）靜脈滴注，也可以不用負(fù)荷量而直接持續(xù)靜脈滴入，療程一般3d.治療過程中需要注意患者的血壓狀況，注意患者的電解質(zhì)情況。

    5　重組人松弛素-2（SERELAXIN）

    多項基礎(chǔ)實驗研究表明，松弛素在心血管系統(tǒng)中的作用主要有：（1）與心臟的變力和變頻效應(yīng)有關(guān)。（2）誘導(dǎo)一氧化氮生成、降低血管張力，拮抗血管對內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ和兒茶酚胺的收縮反應(yīng)，增加心、腎血流量；影響攝水及對腎功能的調(diào)節(jié)，維持容量平衡。（3）抑制心肌肥大。（4）抗心肌缺血和再灌注損傷，減少心律失常。（5）參與心肌梗死后的修復(fù)和心肌再生。（6）抗纖維化作用。

    Pre-RELAX-AHF研究入選234例急性心衰患者，隨機(jī)給予患者靜脈注射SERELAXIN 10μg/（kg?min）、30μg/（kg?min）、100μg/（kg?min）和250μg/（kg?min）或安慰劑。每日對患者進(jìn)行隨訪至入院后第5、14、60天，記錄患者生命體征至第180天。研究結(jié)果顯示松弛素30μg/（kg?min）治療6、12、24h后呼吸困難癥狀改善較安慰劑組顯著改善（應(yīng)用李克量表評價），180d心血管病死亡明顯降低。RELAX-AHF 3是3期臨床研究，目的在于評價SERELAXIN治療AHF的有效性。共入選1161例AHF患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SERELAXIN治療可改善AHF患者呼吸困難的癥狀和體征，改善其他臨床終點(diǎn)，包括減少心衰惡化、減少利尿劑用量、縮短住院天數(shù)等，但不降低AHF再住院率。而且SERELAXIN的耐受性和安全性良好，可降低180d病死率。另外在心力衰竭藥物治療領(lǐng)域尚有內(nèi)皮素受體拮抗劑、腎素抑制劑、能量代謝等藥物，但目前均未獲得較好的臨床效果。去年我國自主研發(fā)的中藥芪藶強(qiáng)心膠囊完成了一項以生物標(biāo)記物為替代重點(diǎn)的多中心、隨機(jī)、安慰劑對照研究表明在標(biāo)準(zhǔn)和優(yōu)化的心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用該藥，可以顯著降低慢性心衰患者的NT-proBNP.未來還需要開展以病死率為研究終點(diǎn)的研究，以提供更加令人信服的臨床證據(jù)。目前在心力衰竭藥物治療領(lǐng)域，新藥的出現(xiàn)方興未艾，傳統(tǒng)老藥也在不斷進(jìn)行循證的評價，相信在廣大心血管工作者的努力下，心力衰竭治療的前景必將得到極大的提高。