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診治進展:難治性支原體肺炎

2013-10-24 10:28 閱讀:4047 來源:掌上醫(yī)訊 責任編輯:李思杰
[導讀]   肺炎支原體(mycoplasmapneumoniae,MP)可引起兒童上或下呼吸道感染,是社區(qū)獲得性肺炎的重要病原,目前報道顯示約20%的兒童社區(qū)獲得性肺炎均由肺炎支原體所引起。肺炎支原體肺炎(mycoplasmapneumoniae

  肺炎支原體(mycoplasmapneumoniae,MP)可引起兒童上或下呼吸道感染,是社區(qū)獲得性肺炎的重要病原,目前報道顯示約20%的兒童社區(qū)獲得性肺炎均由肺炎支原體所引起。肺炎支原體肺炎(mycoplasmapneumoniaepneumonia,MPP)易復發(fā)或遷延不愈,致難治性肺炎支原體肺炎(refracto-rymycoplasmapneumoniaepneumonia,RMPP),嚴重危害兒童健康,已成為臨床關注的熱點,其發(fā)病機制及治療尚未完全明確,有許多方面需要進一步探討。
 


1RMPP的發(fā)病機制
RMPP的發(fā)病機制尚未完全明確,目前認為可能與支原體耐藥、免疫學、混合感染等因素有關。
11對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥大環(huán)內(nèi)酯類藥物是治療MP感染的首選抗生素。但從2001年日本首次分離出對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的MP之后,多個國家相繼分離出對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的MP菌株[4]。且MP的耐藥率逐年增長,日本的一項研究顯示2002~2006年MP的耐藥率從0%增至30.6%,另有報道住院兒童MP耐藥率>80%。由耐藥MP感染引起的MPP治療困難,極易發(fā)展為RMPP,故考慮RMPP與MP出現(xiàn)耐藥有關。目前認為,引起MP耐藥的主要機制是大環(huán)內(nèi)酯類藥物作用靶位點的堿基突變,主要存在2063、2064、2067、2617位點突變。
12免疫功能紊亂MP感染可引起機體細胞免疫和體液免疫功能紊亂。嚴永東發(fā)現(xiàn),RMPP和普通MPP患兒CD4+及CD4+/CD8+比值均低于正常對照組,CD8+、CD19+及免疫球蛋白G、免疫球蛋白M水平高于正常對照組,RMPP組CD3+、CD16+、CD56+明顯低于普通MPP組和正常對照組,CD19+明顯高于普通MPP組和正常對照組。
13合并其他病原體感染由于MP可引起細胞毒性損傷,并誘導細胞凋亡,導致氣管黏膜損傷,易合并肺炎鏈球菌、巨細胞病毒、EB病毒(又稱人類皰疹病毒4型,EB是發(fā)現(xiàn)者epstein和Barr的簡寫,臨床上多直接稱為EB病毒或微小病毒感染);同時MP感染可降低機體的抗感染能力,易導致條件致病菌感染,這也可能是引起“難治性”發(fā)病的機制之一。
14黏液-纖毛系統(tǒng)損害及肺不張臨床治療中發(fā)現(xiàn),RMPP患兒痰液黏稠,易出現(xiàn)肺不張;纖維支氣管鏡發(fā)現(xiàn)支氣管黏膜充血明顯、粗糙腫脹,管腔見大量黏液栓堵塞管口,且出現(xiàn)炎性狹窄甚至閉塞??紤]為MP侵害呼吸道黏膜細胞致纖毛運動功能障礙,腺體增生及支氣管上皮細胞脫落,形成黏液栓堵塞氣管,分泌物不能排除,導致肺不張,進而使病情遷延不愈。

2支原體感染的概述和RMPP臨床表現(xiàn)支原體是迄今能在無生命培養(yǎng)液中生長繁殖的最小原核細胞微生物,已發(fā)現(xiàn)60余種,對人類有致病作用的有3種:MP、人型支原體和解脲支原體。人類對支原體普遍易患,以學齡兒童多見,但嬰幼兒的病情常更為嚴重。MPP起病大多緩慢,潛伏期2~3周,癥狀輕重不一,主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、咽痛及刺激性咳嗽。咳嗽早期以干咳為主,陣發(fā)性、劇烈,后期有痰,肺部體征少,在整個病程中可無任何陽性體征,少數(shù)病例可有呼吸音減弱或干濕性?音。RMPP多表現(xiàn)為稽留熱,劇烈咳嗽,病情進展迅速,常表現(xiàn)為肺部大片炎性浸潤,可累及單側或雙側肺葉,可出現(xiàn)肺不張及大量胸腔積液、肺膿腫等,以及肺外多器官系統(tǒng)功能損害。肺外損害可表現(xiàn)為腦炎、急性腎小球腎炎綜合征、心肌炎和心包炎、溶血性貧血、噬血細胞綜合征、類傳染性單核細胞增多癥、Stevens-Johnson(又稱口腔-黏膜-皮膚-眼綜合征或多形性滲出性紅斑)綜合征、非特異性肌痛、持續(xù)關節(jié)痛、關節(jié)炎、腹痛、嘔吐、肝損害等多系統(tǒng)受累。

3RMPP的診斷
符合RMPP的診斷標準,結合病原學檢測及胸部X線檢查及纖維支氣管鏡檢,可對RMPP做出診斷。
31RMPP的診斷標準①臨床表現(xiàn)病情重,合并肺外多
系統(tǒng)并發(fā)癥及肺外多系統(tǒng)損害;②使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療≥1周,患兒臨床癥狀和影像學表現(xiàn)繼續(xù)加重;③病程長,常>4周;④符合《實用兒科學》制訂的小兒重癥肺炎的診斷標準。
32病原學檢測
321支原體培養(yǎng)支原體培養(yǎng)是鑒定MP感染的金標準;目前主要應用快速液體培養(yǎng)法,具有方便快捷、特異的優(yōu)勢,很適合臨床早期診斷,但存在一定假陽性。
322血清學檢測血清學檢測是目前診斷MP感染的常規(guī)實驗室手段,肺炎支原體特異性IgM抗體滴度持續(xù)>1∶160或雙份血清(間隔2周)恢復期抗體滴度增加到原來的4倍或下降至原來的1/4[13]可確診支原體感染。其中酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測方法敏感性高、特異性強、重復性好,1~2h即可得到結果,故臨床最為常用。
3?2?3分子生物學方法包括基因探針法,聚合酶鏈反應(polymerasechainreaction_c_m___,PCR)及熒光定量PCR法。PCR法可以檢出微量DNA(相當于1~3個支原體),且實驗時間短、特異性和敏感性高,用藥2周后仍可得到陽性結果,適合于早期快速診斷,還可用于判斷療效,普通PCR易污染而出現(xiàn)假陽性結果;而熒光定量PCR法則避免了普通PCR操作中的污染問題,已應用于臨床,但因技術要求高,基層醫(yī)院應用困難。
33影像學檢查RMPP的胸部X線多可見一個或多個肺葉高密度實變、不張或雙肺廣泛間質性浸潤,常合并胸腔積液。CT可見斑片狀或大片陰影,高分辨率CT可見馬賽克灌注征象、單側肺透亮度增加、支氣管擴張、毛玻璃陰影等。
34纖維支氣管鏡RMPP纖維支氣管鏡下均以支氣管內(nèi)膜炎癥為主要表現(xiàn),病變部位可見黏膜充血水腫、分泌物附著,葉或段支氣管開口痰堵,管腔內(nèi)黃膿性痰栓形成,葉或段支氣管開口炎性狹窄、黏膜小結節(jié)樣突起、肉芽樣增生物阻塞開口,甚至黏膜糜爛、出血。且檢查同時可以留取肺泡灌洗液進行病原學檢測及藥物敏感試驗。

4RMPP的治療
41合理應用抗生素目前兒童主要使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療MPP,以紅霉素為首選。常用劑量為20~40mg/(kg/d),分3~4次靜脈滴注或口服;紅霉素對清除支原體肺炎的癥狀和體征明顯,但消除MP效果不明顯,且胃腸道反應重,靜脈滴注時間長,兒童多不能耐受,故目前臨床治療較多應用阿奇霉素,常用劑量為10mg/(kg/d);但少數(shù)文獻報道兩者對MPP的療效,如發(fā)熱、病程方面無明顯差異。由于MP血癥的概念的提出,目前多采用兼顧血藥濃度與細胞內(nèi)藥物濃度平衡的治療方案,即紅霉素與阿奇霉素的序貫療法:先靜脈滴注紅霉素10d左右,然后再口服阿奇霉素3d,停4d,7d為一療程。根據(jù)病情變化情況可重復2~4次,甚至達4~8次。到目前為止,臨床上應用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素序貫治療MPP還沒有統(tǒng)一標準,均為經(jīng)驗性治療方案。目前已生產(chǎn)出酮內(nèi)酯類的泰利霉素、噻霉素等第三代對耐藥菌有效的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。但泰利霉素可伴有嚴重肝損傷、肝衰竭及罕見的視力損害等藥物不良反應,限制了該藥的使用。已有噻霉素治療社區(qū)獲得性肺炎的報道,但尚未應用于兒童。對于RMPP,有聯(lián)合利福平治療MP感染的報道,對于縮短發(fā)熱時間,
減輕咳嗽,促進?音消失,降低平均住院天數(shù)均有較好的療效,且用藥安全,不良反應小,值得推廣應用。而韓旭等通過對支原體的藥物敏感性試驗提示,所有MP分離株對利福平耐藥,得出臨床不能應用利福平治療MP及耐藥菌株感染的結論,故需進一步的臨床研究。若病原學檢查提示混有細菌、病毒或真菌感染時,應及時應用敏感藥物。另外,中西醫(yī)聯(lián)合治療RMPP已引起關注,洪麗軍等、錢亞玲采用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)合中藥口服及外敷的中西醫(yī)聯(lián)合治療方法治療RMPP,已取得較好的臨床療效,其機制和方法有待進一步研究和探討。
42糖皮質激素應用針對RMPP患兒,Tamura等應用甲潑尼龍沖擊治療,Lee等采用了潑松龍口服治療,均取得了明顯的臨床療效,因而對于RMPP患兒可應用糖皮質激素。目前激素的常見用法為氫化可的松或琥珀酸氫化可的松5~10mg(kg/d)或地塞米松01~025mg/(kg/d),靜脈滴注;或潑尼松龍1~2mg/(kg/d),分次口服,一般療程3~5d。
43免疫治療研究表明,對于RMPP在應用免疫調(diào)節(jié)劑后,治療組平均病情反復次數(shù)、持續(xù)時間、使用抗生素時間均較對照組明顯減少,故在常規(guī)治療效果欠佳的情況下,可以考慮應用免疫治療。
44纖維支氣管鏡的應用隨著纖維支氣管鏡在兒科疾病中的不斷使用,目前也逐漸成為支原體肺炎的重要診斷工具。肺不張是RMPP常見的肺內(nèi)并發(fā)癥,纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療可以直接對病變部位進行肺泡灌洗,清除氣管分泌物及病原微生物,緩解肺不張,對于病程長、存在氣管炎性狹窄的患兒可以給予球囊擴張,以利于炎性分泌物的排出。并且,可以局部給藥以利于疾病的恢復。對肺泡灌洗液進行細菌培養(yǎng)及藥敏檢測,可以進一步調(diào)整治療。

5小結
對于明確診斷支原體肺炎的患兒,臨床醫(yī)師應密切關注患兒的臨床表現(xiàn),對于持續(xù)高熱不退、肺部體征明顯且合并多系統(tǒng)損害的RMPP患兒,應在臨床表現(xiàn)的基礎上結合病原學及影像學檢查,做到早期診斷,早期合理應用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。若合并細菌感染,可根據(jù)藥敏試驗結果,聯(lián)合應用敏感藥物,必要時聯(lián)合應用糖皮質激素或免疫調(diào)節(jié)劑,對于肺不張的患兒及早應用纖維支氣管鏡肺泡灌洗,大多數(shù)患兒預后良好。


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