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口服抗糖尿病藥物的合理選擇

2012-05-23 09:03 閱讀:2818 來源:愛愛醫(yī) 責(zé)任編輯:潘樂樂
[導(dǎo)讀] 糖尿病尤其是2型糖尿病的患病率愈來愈高,最新的中國糖尿病調(diào)查顯示,糖尿病在我國的患病狀況可能遠(yuǎn)高于人們的想象。糖尿病的各種急慢性并發(fā)癥給社會(huì)、糖尿病患者及其家庭帶來巨大負(fù)擔(dān)。要改變糖尿病的狀況,選擇一個(gè)合理的治療方案十分重要。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿

    糖尿病尤其是2型糖尿病的患病率愈來愈高,最新的中國糖尿病調(diào)查顯示,糖尿病在我國的患病狀況可能遠(yuǎn)高于人們的想象。糖尿病的各種急慢性并發(fā)癥給社會(huì)、糖尿病患者及其家庭帶來巨大負(fù)擔(dān)。要改變糖尿病的狀況,選擇一個(gè)合理的治療方案十分重要。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)2007年頒布的《中國2型糖尿病防止指南》(下稱《新指南》)參考了大量詢證醫(yī)學(xué)證據(jù),結(jié)合中國糖尿病患者的特點(diǎn),推薦的治療流程更符合我國糖尿病患者?!缎轮改稀芬?guī)范了我們的臨床行為,作為臨床醫(yī)師,在給2型糖尿病患者使用口服藥物治療時(shí)必須遵循規(guī)范,全面了解患者的情況和所選擇藥物的特性,這樣才能更好地獲得治療效果。本文重點(diǎn)介紹口服抗糖尿病藥物的合理選擇與應(yīng)用。

    1 口服抗糖尿病藥物的分類與作用機(jī)制

    1.1 胰島素促泌劑
    包括磺脲類(SUs)和格列奈類,這類藥物主要是通過促進(jìn)胰島B細(xì)胞釋放胰島素而產(chǎn)生降低血糖的作用。SUs是治療2型糖尿病的主流藥物之一,種類較多(如格列苯脲、格列吡嗪、格列奇特、格列喹酮、格列美脲等),由于不同藥物與胰島B細(xì)胞膜上磺脲類藥物受體(SUR)結(jié)合的位點(diǎn)和強(qiáng)度存在差異,因而產(chǎn)生的降糖效果也不太一致。格列奈類藥物也是通過與SUR結(jié)合產(chǎn)生降糖作用。格列奈類藥物包括瑞格列奈、那格列奈、米格列奈。格列奈類藥物口服后,在血液中達(dá)峰早,半衰期短,可刺激進(jìn)餐后早期的胰島素分泌,降糖作用快、持續(xù)時(shí)間短,主要用于降低2型糖尿病的餐后高血糖。

    1.2 雙胍類
    包括二甲雙胍和苯乙雙胍,主要通過促進(jìn)外周組織(如肝臟、肌肉)對葡萄糖的無氧酵解,抑制糖原異生和分解,從而產(chǎn)生抗高血糖效果。由于苯乙雙胍的副作用較大,臨床上已很少使用。

    1.3 糖苷酶抑制劑
    通過抑制小腸黏膜刷狀緣的糖苷酶,延緩碳水化合物在腸道吸收,降低餐后高血糖。這類藥物有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。

    1.4 噻唑烷二酮類(TZDs)
    又稱胰島素增敏劑,通過結(jié)合和活化過氧化物酶體增生激活受體γ(PPARγ)起作用,PPARγ被激活后調(diào)控與胰島素效應(yīng)有關(guān)的多種基因的轉(zhuǎn)錄,這些基因的功能涉及葡萄糖的產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運(yùn)、利用以及脂肪代謝的調(diào)節(jié),TZDs可減輕2型糖尿病的胰島素抵抗,改善糖代謝。目前臨床上使用的TZDs僅有羅格列酮和吡格列酮。

    1.5 二肽基肽酶Ⅳ(DDP-4)抑制劑
    DPP-4抑制劑可以阻斷GLP-1和GIP的快速降解,間接增加胰島素分泌和抑制肝糖輸出。DPP-4抑制劑有vildagliptin,sitagliptin,saxagliptin, linagliptin和alogliptin,國內(nèi)目前均未上市。

    2 口服抗糖尿病藥物的副作用

    2.1 低血糖
    這類副作用主要見于胰島素促泌劑。胰島素促泌劑刺激進(jìn)餐相關(guān)的胰島素早期分泌愈明顯低血糖發(fā)生愈少,相反則低血糖愈多。使用格列苯脲,每人每年低血糖發(fā)生率1.4%~1.6%,常常有嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。其他磺脲類藥物,如格列比嗪、格列美脲等發(fā)生嚴(yán)重低血糖幾率為格列苯脲的一半。格列奈類引起低血糖事件較少,通常在餐后晚期或下一餐餐前發(fā)生。使用中等劑量胰島素促泌劑發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件,常常提示患者自身有一定胰島B細(xì)胞功能。

    2.2 對體重的影響
    2型糖尿病常伴有肥胖或超重,因而治療時(shí)體重增加常常是醫(yī)師和患者的顧慮。使用胰島素促泌劑時(shí)可能會(huì)伴有體重增加,這種改變與患者尿液中葡萄糖丟失減少以及低血糖誘導(dǎo)進(jìn)食相關(guān)。多數(shù)體重增加發(fā)生在第1年,之后體重通常會(huì)穩(wěn)定數(shù)年。TZDs使用時(shí)也伴有體重增加,與患者體脂重新分布(外周脂肪增加而內(nèi)臟脂肪減少)和鈉水潴留有關(guān)。雙胍類藥物使用時(shí)常伴有體重減少,消瘦患者使用時(shí)應(yīng)予以注意。糖苷酶抑制劑一般認(rèn)為對體重?zé)o明顯影響,部分患者可發(fā)生體重輕度降低現(xiàn)象。

    2.3 消化道反應(yīng)
    包括腹脹、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng),常見于使用雙胍類和糖苷酶抑制劑后。這兩類藥物從小劑量開始使用可能會(huì)減輕這些副作用。

    2.4 與血漿容量增加有關(guān)的副作用
    使用TZDs后,血漿容量可稍增加,使血紅蛋白和血細(xì)胞比容輕度降低,浮腫。這些現(xiàn)象多發(fā)生于用藥4~12周,以后即保持相對穩(wěn)定。TZDs有加重心衰的可能,對有心功能不全者,按心衰程度禁用或慎用TZDs。

    2.5 其他
    乳酸性酸中毒是雙胍類藥物最需要注意的副作用,一般見于使用苯乙雙胍后,二甲雙胍引起的乳酸性酸中毒罕見。所有與二甲雙胍使用相關(guān)的乳酸性酸中毒均發(fā)生在二甲雙胍排泄減少或有酸中毒傾向時(shí)。合理選擇病例可避免這一現(xiàn)象發(fā)生。對肝腎功能的影響,目前臨床上使用的口服藥物對肝腎功能均未發(fā)現(xiàn)有特異性肝毒性反應(yīng)。由于藥物及其相關(guān)因素的代謝問題,在肝腎功能不全時(shí)均應(yīng)謹(jǐn)慎使用或禁用。胰島素促泌劑對心肌和血管平滑肌上KATP通道的作用是一個(gè)很重要的有爭論的問題,一些臨床試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)提示,使用格列苯脲達(dá)到臨床上的最大劑量,可以使心肌缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象消失。但大型臨床試驗(yàn)(如ADOPT)并沒有發(fā)現(xiàn)使用格列苯脲后心血管事件較使用其他藥物增加。DPP-4抑制劑可能對外周血淋巴細(xì)胞和血小板有一定影響。

    3 如何選擇口服抗糖尿病藥物

    在制定口服抗糖尿病藥物治療方案時(shí),除治療效果之外,還需考慮治療方案對患者的安全性、耐受性、依從性、價(jià)格因素和減少遠(yuǎn)期預(yù)防慢性并發(fā)癥的長期獲益等?!缎轮改稀穼ρ堑墓芾硖岢隽藝?yán)格的標(biāo)準(zhǔn),HbA1c是血糖控制的主要指標(biāo),并提出在不發(fā)生低血糖的情況下盡可能使HbA1c接近正常水平。但血糖控制目標(biāo)必須個(gè)體化,老年人以及有嚴(yán)重合并癥患者的血糖控制目標(biāo)不宜太嚴(yán)格,有嚴(yán)重或頻發(fā)低血糖史以及生存期在5年以內(nèi)的患者亦不宜制定嚴(yán)格的控制目標(biāo)。

    《新指南》根據(jù)患者體型將初診2型糖尿病分為兩組。對肥胖或超重患者在生活方式干預(yù)同時(shí)使用二甲雙胍治療,如二甲雙胍治療效果不佳加用其他治療方法。對正常體重患者根據(jù)《新指南》可選擇口服藥物中的任何一種或多種。對低體重或消瘦者宜使用胰島素治療或口服胰島素促泌劑,因?yàn)檫@類患者胰島B細(xì)胞功能可能較差。臨床試驗(yàn)提示,口服抗糖尿病藥物(除那格列奈和糖苷酶抑制劑外)一般可以將HbA1c降低1.5%~2.0%,如果患者用藥前HbA1c<9.0%,選擇一種口服抗糖尿病藥物可以將其HbA1c降至7.0%以下。如果初診患者HbA1c較高(>9%),應(yīng)予以口服藥物聯(lián)合治療或胰島素強(qiáng)化治療,口服藥物至少選擇一個(gè)作用較強(qiáng)者(如雙胍類或胰島素促泌劑)。當(dāng)口服藥物治療3個(gè)月后,HbA1c未達(dá)標(biāo)者,可加用另一種口服抗糖尿病藥物,盡可能讓患者HbA1c早期達(dá)標(biāo)。如果初診患者以餐后血糖升高為主,除二甲雙胍作為基礎(chǔ)選擇外,可優(yōu)先選擇以降低餐后血糖為主的藥物如糖苷酶抑制劑或格列奈類藥物。

    4 口服抗糖尿病藥物的聯(lián)合治療

    2型糖尿病在被診斷時(shí)超過50%的胰島B細(xì)胞失去功能。UKPDS顯示,單用格列苯脲、氯磺丙脲、胰島素或二甲雙胍的患者HbA1c控制在8%以下的,3年大約只有半數(shù)患者,6年大約只有35%~38%,9年時(shí)大約16%~21%。臨床上多數(shù)情況下,單獨(dú)使用任何降糖藥很難長期達(dá)到目標(biāo)血糖控制最低線。早期聯(lián)合治療,可以使不同口服抗糖尿病藥物作用得以互補(bǔ)。這種方法可以使得患者更穩(wěn)定的達(dá)標(biāo),減少副作用,延緩疾病的進(jìn)展。一般情況下1種藥物達(dá)不到理想目標(biāo)時(shí),聯(lián)合第2種藥物可以使空腹血糖再降低2.8 ~3.9 mmol/L,HbA1c再降1.0%~1.5%。

    藥物的聯(lián)合最好在1種藥物使用達(dá)到中等劑量,且血糖仍未達(dá)到設(shè)計(jì)的控制目標(biāo)時(shí)開始加用第2種藥物。各類作用機(jī)制不同的藥物均可聯(lián)合使用。兩類胰島素促泌劑原則上不同時(shí)使用,因?yàn)閺臋C(jī)制上看不合理,這樣長期聯(lián)合對保護(hù)胰島B細(xì)胞功能不利,且無臨床試驗(yàn)證實(shí)這種方法更有效。

    5 對特殊人群的處理

    一是老年人群。在對老年糖尿病患者選擇藥物時(shí)宜優(yōu)先考慮選擇無低血糖副作用的藥物,或以控制餐后血糖為主的藥物。應(yīng)避免使用降糖作用過強(qiáng)的藥物,如格列苯脲,避免低血糖的發(fā)生。老年人群各臟器功能均低于其他人群,需考慮藥物代謝中存在的潛在問題。二是對兒童2型糖尿病患者。美國食品藥品管理局(FDA)僅批準(zhǔn)口服抗糖尿病藥物中的二甲雙胍可用于10歲以上2型糖尿病兒童。三是孕婦2型糖尿病患者。原則上在生活方式干預(yù)同時(shí)使用胰島素治療,雖然國外有資料顯示2型糖尿病患者妊娠時(shí)使用格列苯脲或二甲雙胍是安全的,但《新指南》沒有推薦。四是腎功能不全患者。瑞格列奈在腎功能不全時(shí)使用是安全的,格列喹酮在輕中度腎功能損害時(shí)允許使用,但腎功能不全時(shí)最好以胰島素治療為主要選擇。五是有明顯心臟疾患者。在使用胰島素促泌劑時(shí)治療目標(biāo)適度放寬,避免低血糖發(fā)生。心功能衰竭時(shí)避免使用TZDs。

    6 合理制定控制目標(biāo)

    近年來多個(gè)大型臨床試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)布引發(fā)了新一輪關(guān)于糖尿病控制標(biāo)準(zhǔn)的大討論。DCCT、UKPDS和ADVANCE等研究結(jié)果顯示強(qiáng)化血糖控制在預(yù)防糖尿病微血管并發(fā)癥方面有明確益處,但這些臨床試驗(yàn)并沒有發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化血糖控制可以預(yù)防心腦血管病變的發(fā)生。許多大型臨床試驗(yàn)提示強(qiáng)化血糖控制給患者帶來了低血糖的風(fēng)險(xiǎn),甚至有些臨床試驗(yàn)顯示出患者病死率增加,因此使人產(chǎn)生了“強(qiáng)化血糖控制有沒有必要”甚至于“強(qiáng)化治療有害”的感覺。然而,EDICT(DCCT后續(xù)研究)和UKPDS的后續(xù)研究顯示,早期強(qiáng)化治療對微血管病變、大血管病變和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)均有顯著下降,證實(shí)早期血糖達(dá)標(biāo)可使糖尿病患者長久獲益。由于各大型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的差異,選擇研究對象不同,可能會(huì)對得來的結(jié)果造成影響。強(qiáng)化治療帶來益處的臨床研究其研究對象基本上為早期糖尿病或初發(fā)糖尿病患者。因此,對早期糖尿病患者應(yīng)積極治療,努力使其及早并長期穩(wěn)定達(dá)標(biāo),如無低血糖風(fēng)險(xiǎn)時(shí),盡可能使其血糖正?;?。對病程較長者,或已有明顯心腦血管疾病患者,或預(yù)期壽命短于5年者,治療目標(biāo)適當(dāng)放寬。


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