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重磅！世界首例豬腎臟移植人體手術(shù)成功！目前無(wú)排斥反應(yīng)

2021-10-23 00:00 閱讀：13495 來(lái)源：中洪博元醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)幫 作者：愛(ài)愛(ài)醫(yī)小編 責(zé)任編輯：愛(ài)愛(ài)醫(yī)小編
[導(dǎo)讀] 器官移植的里程碑！
二十多年以來(lái)，科學(xué)家們一直在積極探索將豬的心臟、腎臟、肺臟等器官移植到病人體內(nèi)的可能性，以緩解器官供體嚴(yán)重不足；一些大公司也紛紛加入異源器官移植研究領(lǐng)域，期望能在商業(yè)化應(yīng)用方面占得先機(jī)。
 
但是一些關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題未能得到解決，導(dǎo)致異源器官移植研究陷入困境，其中面臨的最大挑戰(zhàn)就是如何解決異源器官移植后人體免疫系統(tǒng)幾乎必然會(huì)發(fā)生的超急性排異問(wèn)題。
 
早在100多年前，就有人嘗試將豬的器官直接移植到病人體內(nèi)，但均以失敗告終。原來(lái)人體與其它動(dòng)物一樣，在漫長(zhǎng)的進(jìn)化過(guò)程中，形成了一套識(shí)別和清除外來(lái)組織器官的保護(hù)機(jī)制，即免疫排斥。
 
一旦有外來(lái)組織器官進(jìn)入，動(dòng)物體就會(huì)啟動(dòng)免疫排斥反應(yīng)，識(shí)別出外來(lái)的細(xì)胞、組織或器官，并啟動(dòng)清除程序，嚴(yán)重時(shí)，幾分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)就會(huì)讓外來(lái)組織器官失活壞死，即超急性排斥反應(yīng)，是異源器官移植面臨的最主要障礙之一。

圖源：百度百科（ 超急性排斥反應(yīng)）
 
不過(guò)，伴隨著基因編輯技術(shù)的發(fā)展，這一問(wèn)題已經(jīng)展現(xiàn)出了重大的突破。
 
基因編輯攻克超急性排異反應(yīng)
近日，美國(guó)研究人員成功嘗試了首例將豬腎植入人體的器官移植手術(shù)。一名腦死亡的腎病患者在紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心（NYU Langone Health）被植入豬腎后，其人體免疫系統(tǒng)三天內(nèi)未出現(xiàn)所謂的超急性排異反應(yīng)，該例手術(shù)也為將來(lái)潛在的人體動(dòng)物器官移植帶來(lái)希望，有望解決目前的供體短缺問(wèn)題。
 
圖源：第一財(cái)經(jīng)
 
據(jù)路透社19日?qǐng)?bào)道，紐約大學(xué)蘭貢醫(yī)療中心（NYU Langone Health）上月實(shí)施了手術(shù)。患者已經(jīng)腦死亡，出現(xiàn)腎功能不全跡象。征得患者家屬同意后，醫(yī)生把一個(gè)豬腎連接到患者的一對(duì)大血管上，豬腎留在患者體外，用于觀察手術(shù)效果。
 
主刀醫(yī)生羅伯特·蒙哥馬利（Robert Montgomery）說(shuō)，由于移植豬腎經(jīng)過(guò)基因改造，手術(shù)沒(méi)有立即引起排異反應(yīng)。與患者血管相連后，豬腎正常發(fā)揮過(guò)濾廢物、產(chǎn)生尿液的作用，排尿水平與移植人類腎臟相當(dāng)。患者手術(shù)前肌酐水平異常，在移植后恢復(fù)正常。肌酐水平是衡量腎功能是否健全的指標(biāo)之一。
 
他說(shuō)，豬細(xì)胞中一種名為alpha-gal的糖分子會(huì)引起人體排異反應(yīng)，而這次手術(shù)的“腎源”是一頭經(jīng)基因改造、去除這種糖分子的豬，因此患者沒(méi)有出現(xiàn)排異反應(yīng)。移植手術(shù)后3天，患者生命支持設(shè)備按預(yù)定日期去除。


 
手術(shù)獲得了患者家屬的同意，并在獲得家屬同意前征詢了倫理和法律人士的意見(jiàn)。而開(kāi)發(fā)這種被稱為“GalSafe”去半乳糖基因編輯豬的公司United Therapeutics，已于去年12月獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，用于開(kāi)發(fā)潛在的人體療法。
 
蒙哥馬利醫(yī)生表示，首例豬腎移植人體手術(shù)的成功將為腎功能衰竭晚期患者人體試驗(yàn)鋪平道路，最快有望于未來(lái)1-2年開(kāi)展人體試驗(yàn)。這些動(dòng)物器官可以為正在等待人體器官供體的重癥患者提供短期的生命過(guò)渡支持。
 
他還表示，由于最新的試驗(yàn)僅觀察了腎臟在人體內(nèi)留存三天的情況，因此未來(lái)更大規(guī)模的人體試驗(yàn)中可能會(huì)發(fā)現(xiàn)新的問(wèn)題，并對(duì)技術(shù)提出新的挑戰(zhàn)。
 
不過(guò)FDA稱，從動(dòng)物身上開(kāi)發(fā)的醫(yī)療產(chǎn)品要用于人體，還需要獲得FDA專門的批準(zhǔn)。其他潛在的療法還包括心血管類疾病以及植皮療法等。
 
異源器官移植那些你不得不知道的事兒
自上世紀(jì)50年代人類首次成功實(shí)施器官移植手術(shù)以來(lái)，對(duì)于那些遭遇致命性器官病變的患者來(lái)說(shuō)，器官移植已經(jīng)成為他們重獲新生的唯一希望。
 
但是異源器官移植又面臨著暫時(shí)無(wú)法攻破的壁壘，于是有科學(xué)家腦洞大開(kāi)，想出一些巧妙的方法，想改掉人類這種頑固排他的“壞毛病”。
 
一、偽裝成“自己人”
當(dāng)然要騙過(guò)靈長(zhǎng)類動(dòng)物的免疫系統(tǒng)并不是一件容易的事情，首先要將豬細(xì)胞表面特有的抗原成分去除，科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，除了人類和其它靈長(zhǎng)類動(dòng)物之外，絕大多數(shù)哺乳動(dòng)物的細(xì)胞表面都存在一種由α-1,3-半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶催化產(chǎn)生的抗原表位，靈長(zhǎng)類動(dòng)物體內(nèi)天然存在的抗體能特異識(shí)別這種抗原表位，是引起超急性免疫排斥反應(yīng)的主要原因，如果能將調(diào)控該酶表達(dá)的基因去掉，豬器官表面則不會(huì)形成特異抗原表位；


 
其次，通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)，讓豬的器官上皮細(xì)胞表達(dá)一些人的補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，將豬的器官人源化，人和其他靈長(zhǎng)類動(dòng)物則會(huì)誤認(rèn)為是同類的器官，也可以避免或減輕超急性排斥反應(yīng)。
 
2000年，英國(guó)研究人員將人CD55轉(zhuǎn)基因豬的腎臟移植到食蟹猴體內(nèi)，移植物存活時(shí)間最長(zhǎng)可達(dá)到139天；2005年，美國(guó)科學(xué)家將攜帶人CD46基因的轉(zhuǎn)基因豬的心臟移植到狒狒體內(nèi)，結(jié)果移植物的最長(zhǎng)存活時(shí)間可以達(dá)到109天。
 
這些研究表明，攜帶人源補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白基因的轉(zhuǎn)基因豬器官可以有效克服超急性排斥反應(yīng)，也具有移植到人體的潛力。
 
2016年4月，美國(guó)**衛(wèi)生研究院心胸外科研究項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)在《自然-通訊》上公布了令人振奮的研究成果：
 
該團(tuán)隊(duì)早在3年前就培育出一種攜帶人膜輔蛋白基因和人血栓調(diào)節(jié)蛋白基因，同時(shí)α-1,3-半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因敲除的基因工程豬，研究人員取出上述基因工程豬的心臟，移植到五只狒狒體內(nèi)，借助抗CD40單克隆抗體、CD20單克隆抗體，以及一些抗排斥藥物，豬的心臟在五只狒狒體內(nèi)平均存活298天，最長(zhǎng)移植存活時(shí)間達(dá)945天，創(chuàng)造了最長(zhǎng)的異源器官存活記錄。
 
圖源：科學(xué)網(wǎng)（豬組織和器官異種移植進(jìn)展） 

二、讓豬的器官更安全

除了異源移植存活時(shí)間不夠理想之外，基因工程豬的器官一直沒(méi)有被允許用于人的臨床試驗(yàn)，另一項(xiàng)重要的原因就是豬基因組含有大量?jī)?nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因。
 
早在2015年10月，美國(guó)《科學(xué)》雜志發(fā)表了一篇中美科學(xué)家合作完成的重要論文，該論文一發(fā)表，很多頂級(jí)科學(xué)家紛紛表示這項(xiàng)研究有望重新開(kāi)啟異源器官移植研究的黃金時(shí)代。
 
原來(lái)，來(lái)自中國(guó)的楊璐菡博士作為一個(gè)哈佛大學(xué)團(tuán)隊(duì)的主要研究人員，根據(jù)豬的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因序列，設(shè)計(jì)了一種特殊的CRISPR-Cas9“基因剪刀”，成功將豬腎上皮細(xì)胞基因組中全部62個(gè)的內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒基因剪切失活，隨后研究人員將基因編輯后的豬細(xì)胞和人細(xì)胞在一起培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)豬病毒的侵染率只是未經(jīng)基因編輯豬細(xì)胞的千分之一。
 
圖源： 中洪博元醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)幫 （等待移植到狒狒體內(nèi)的豬肺臟  ）
 
這也是國(guó)際上首次在全基因組實(shí)現(xiàn)內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒基因的編輯剪切，使基因工程豬的異種移植研究前進(jìn)了一大步。
 
如何看待器官移植？
上海市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、上海醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植分會(huì)主任委員朱同玉認(rèn)為，對(duì)腦死亡患者去做這樣的器官移植試驗(yàn)在倫理方面的爭(zhēng)議較小，但是未來(lái)是否能夠?qū)⒃囼?yàn)擴(kuò)大到正?；颊呷后w，仍然需要獲得更多關(guān)于試驗(yàn)的科學(xué)數(shù)據(jù)。
 
“如果數(shù)據(jù)證明在人體的應(yīng)用是安全的，那么就能向未來(lái)人體試驗(yàn)邁出更大的一步?！敝焱駥?duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示。


 
他援引數(shù)據(jù)稱，中國(guó)目前尿毒癥患者超過(guò)一百萬(wàn)人。最新數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)登記血透患者就有70萬(wàn)人，對(duì)于腎臟供體需求巨大。朱同玉表示，盡管我國(guó)在臨床器官移植領(lǐng)域發(fā)展迅速，但在基礎(chǔ)研究方面，與美國(guó)相比還有一定差距。“所以我一直呼吁應(yīng)該與國(guó)際接軌，加強(qiáng)器官移植基礎(chǔ)技術(shù)的投入和探索?！敝焱裾f(shuō)道。
 
朱同玉表示，借助目前快速進(jìn)步的基因編輯技術(shù)，在改造器官方面的技術(shù)已經(jīng)比過(guò)去要更加成熟。此外，干細(xì)胞培養(yǎng)組織器官再生也是一種途徑，未來(lái)心臟、肝臟等器官都可以采取這種方式。
來(lái)源 | 中洪博元醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)幫
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