作者：Brian A. Ference（醫(yī)學博士，美國心臟病學院院士）

    大量隨機試驗的薈萃分析表明，他汀類藥物通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）來降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），進而減少冠心?。–HD）及其他主要血管事件風險。試驗中他汀治療的臨床獲益與LDL-C降低的絕對數(shù)值呈對數(shù)線性關系。無論年齡、性別、LDL-C水平、心血管疾病史或其他并發(fā)癥如何，他汀治療期間LDL-C每降低38.67 mg/dl （1.0 mmol/L），相關主要心血管事件風險減少約20%.

    美國近期發(fā)布的《2013ACC/AHA治療膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風險指南》主要基于他汀類藥物試驗數(shù)據(jù)，大幅擴大了需他汀治療者的范圍。實際上，與之前的指南相比，新ACC/AHA指南將需要他汀治療的成年人數(shù)量從4320萬增加至5600萬，凈增1280萬人，年齡40——75歲的美國成年人中有一半需要接受他汀治療。此建議不禁使人擔憂，大規(guī)模增加他汀治療人數(shù)可能導致他汀引發(fā)的副作用增加，特別是會提高新發(fā)2型糖尿病的發(fā)病率。

    他汀治療可能增加2型糖尿病的風險。一項薈萃研究分析了15項隨機試驗，納入96,418名非糖尿病參與者。與安慰劑（或常規(guī)治療）組相比，他汀可使體重增加0.33 kg,新發(fā)糖尿病風險增加11%.隨后對另外5項隨機試驗的薈萃分析納入19,212名非糖尿參與者，結果顯示，與中等劑量他汀相比，大劑量他汀治療不會額外增加體重，但新發(fā)糖尿病風險進一步增加12%.這個結果表明，他汀增加新發(fā)糖尿病風險可能是劑量依賴性的。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，美國FDA在2012年發(fā)布的藥品安全通信中改變了他汀的安全標簽，增加了升高血糖和新發(fā)糖尿病風險的內(nèi)容。

    他汀類藥物增加糖尿病風險的機制尚不清楚。一種假說是，他汀作用的位點HMGCR受到了抑制，而導致血糖代謝障礙和新發(fā)2型糖尿病風險的增加。最近這個假說被孟德爾隨機化研究驗證，該研究評估了HMGCR基因的多態(tài)性，模仿他汀降低LDL-C的作用和糖尿病風險。HMGCR基因的多態(tài)性（與所有其他基因的多態(tài)性相同）是在受孕時隨機遺傳的，這個過程有時也被稱為孟德爾隨機化。因此，遺傳與降低LDL-C相關的HMGCR等位基因類似于從出生就被隨機分配到他汀治療組，而遺傳另一個等位基因類似于被隨機分配到常規(guī)治療組。因此，在具有或不具有這種基因多態(tài)性的人群中比較新發(fā)糖尿病風險，就類似于在長期隨機試驗中比較他汀治療與常規(guī)治療，應對HMGCR抑制與患糖尿病的風險進行自然隨機、無混雜的估計。

    該研究納入了多達224,463名參與者的數(shù)據(jù)，結果顯示增加多態(tài)性HMGCR等位基因（rs17238484），LDL可降低2.3 mg/dl （0.06 mmol/L），體重降低0.3kg,2型糖尿病風險相應減少2——3%（p = 0.016,綜合公開的可用數(shù)據(jù)）。多態(tài)性低連鎖不平衡的另一個HMGCR等位基因（rs12916）對LDL-C、體重和糖尿病風險也有類似的影響。

    比較隨機試驗數(shù)據(jù)與自然隨機遺傳證據(jù)后，我們得出以下幾個結論。首先，體重僅小幅增加0.33kg,不能解釋他汀治療增加新發(fā)病糖尿病風險11——12%.高劑量他汀治療較中等劑量他汀治療進一步增加糖尿病風險12%,而并沒有額外增加體重，他汀劑量效應性作用也支持了這個結論。與此相反，HMGCR基因中使LDL-C降低的每個等位基因可升高患糖尿病風險的2——3%,可以完全由增加0.30kg體重與這些多態(tài)性來解釋。綜合看來，這些數(shù)據(jù)表明他汀增加新發(fā)糖尿病風險的作用，并不完全是由于他汀誘導的體重增加，或是抑制HMGCR本身，可能與他汀治療的“脫靶”效應有關。這個結論是很重要的，因為它表明，降低LDL-C的其他療法，如依澤替米貝或新的PCSK9單克隆抗體，都可能同樣有增加糖尿病的風險。

    需要注意的是，盡管他汀治療確實會增加新發(fā)2型糖尿病風險，他汀帶來的心血管益處遠大于風險的小幅增加。事實上，在他汀試驗隨訪階段發(fā)生糖尿病受試者的LDL-C每降低1.0 mmol/L,主要心血管事件風險降低的比例與那些沒有發(fā)生糖尿病的受試者相同。一個研究薈萃分析了14個他汀試驗，包括18,686例糖尿病患者（17,200例2型糖尿病患者）和71,370未患糖尿病者（17,220人有2型糖尿病），基線資料為糖尿病的受試者LDL-C每降低1.0 mmol/L主要心血管事件風險降低的比例與非糖尿病者相同。綜合所有證據(jù)顯示，他汀可同樣降低非糖尿病者、他汀治療期間新發(fā)糖尿病患者和他汀開始治療時已患糖尿病者的主要心血管事件風險，LDL-C每降低1 mmol/L可使風險大幅降低20%.因此，患糖尿病的風險、他汀治療期間新發(fā)糖尿病，治療前患糖尿病都不應作為避免或停止治療用他汀的依據(jù)。需要進一步的研究，以確定他汀誘導的2型糖尿病的長期非心血管影響。

    編譯自：Statins and the Risk of Developing New-Onset Type 2 Diabetes. acc. Mar 10, 2015