您所在的位置:首頁 > 內(nèi)分泌科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > 糖尿病創(chuàng)面發(fā)病機(jī)制中的“隱性損害”
糖尿病皮膚損傷由自發(fā)性或外源性創(chuàng)面引起,其中糖尿病足的皮膚損傷發(fā)生率較高,其難愈性以及帶來的截趾(肢)風(fēng)險(xiǎn),至今仍是臨床面臨的重大難題,需從糖尿病創(chuàng)面的發(fā)病機(jī)制來探尋較為有效的治療方法。
在病程較長(zhǎng)的糖尿病皮膚創(chuàng)面中存在高糖和晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)的蓄積,可引起皮膚微環(huán)境的改變即“微環(huán)境污染”,進(jìn)而引起細(xì)胞、基質(zhì)、組織等改變,包括諸多細(xì)胞因子失衡引發(fā)的一系列皮膚“隱性損害”等。
另外傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,糖尿病創(chuàng)面形成和難愈是由血管、神經(jīng)因素造成,然而此觀點(diǎn)不能完全解釋創(chuàng)面進(jìn)展中的各種現(xiàn)象,針對(duì)它們的治療策略也未能解決創(chuàng)面難愈問題。
因此,需高度重視皮膚組織的“隱性損害”問題并結(jié)合血管與神經(jīng)的多方面細(xì)胞及分子生物學(xué)異常研究,尋找糖尿病創(chuàng)面難愈的機(jī)制。
高糖及AGE與“隱性損害”
糖尿病以高血糖為主要臨床判定標(biāo)準(zhǔn),例如糖尿病大鼠皮膚中存在長(zhǎng)期的高糖蓄積,且與血糖水平密切相關(guān)。在高糖環(huán)境下。糖的醛基與蛋白質(zhì)的氨基或脂質(zhì)、核酸等大分子物質(zhì)自發(fā)產(chǎn)生非酶糖基化反應(yīng)(又稱Maillard反應(yīng)),最終形成不可逆轉(zhuǎn)化的AGE,且其隨著病程進(jìn)展不斷蓄積。越來越多的證據(jù)表明,AGE對(duì)糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展以及機(jī)體老化均起著重要作用,可通過直接作用和受體途徑引起組織、細(xì)胞功能的紊亂“。
體外實(shí)驗(yàn)顯示,分別采用高糖、AGE-人血清白蛋白干預(yù),可使KC、內(nèi)皮細(xì)胞和Fb活力下降,凋亡細(xì)胞比例增加,細(xì)胞貼壁能力減弱,并呈時(shí)效和量效關(guān)系;其中AGE的損害作用大于高糖,內(nèi)皮細(xì)胞的耐受性低于Fb。在糖尿病大鼠實(shí)驗(yàn)中隨著病程進(jìn)展,皮膚組織中的糖含量和AGE含量不斷增加,同時(shí)可見表皮層及真皮層厚度變薄,表皮細(xì)胞增殖受抑,I、Ⅲ型膠原比例失調(diào)?;|(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)水平以及MMP-2/MMP-2組織抑制劑(TIMP-2)比值明顯高于正常大鼠,炎性細(xì)胞局灶浸潤(rùn)等。由此可見,高糖環(huán)境、AGE的蓄積與糖尿病皮膚組織的”隱性損害“密不可分。
糖尿病皮膚組織損害
皮膚組織學(xué)改變與正常大鼠比較,糖尿病大鼠表皮層厚度明顯變薄,層次欠清晰,部分細(xì)胞缺乏復(fù)層排列,棘細(xì)胞數(shù)量減少。隨著病程延長(zhǎng),糖尿病大鼠表皮細(xì)胞層數(shù)減少至1-2層,棘細(xì)胞層、顆粒層明顯缺失,細(xì)胞形態(tài)不一致,皮膚厚薄不均。糖尿病大鼠真皮層膠原纖細(xì),排列紊亂,Ⅲ型膠原分泌增加,I、Ⅲ型膠原交織排列,部分膠原出現(xiàn)變性、斷裂,膠原變性區(qū)域可見慢性炎性細(xì)胞局灶浸潤(rùn)。
糖尿病微血管改變
微血管障礙、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚是糖尿病微血管病變的典型變化,其大致程序?yàn)椋何⒀h(huán)功能性改變一內(nèi)皮損傷一基底膜增厚一血黏度增高一紅細(xì)胞聚集一血小板黏附和聚集一微血栓形成和(或)微血管閉塞。對(duì)于糖尿病微血管病變現(xiàn)存在多種學(xué)說,如多元醇通路學(xué)說、非酶糖基化學(xué)說、蛋白激酶c系統(tǒng)學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說及己糖胺通路學(xué)說等。該病變的發(fā)展受多種因素影響,發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。微血管在糖尿病創(chuàng)面未形成之前發(fā)生的病變,以及在創(chuàng)面愈合過程中出現(xiàn)的血管形成困難和微循環(huán)障礙,均可能是糖尿病創(chuàng)面形成和難愈的重要原因。
糖尿病神經(jīng)改變
糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見、最復(fù)雜的慢性并發(fā)癥之一,引起糖尿病患者病死率和致殘率升高。在非外傷性截肢的原因中,50%--75%由神經(jīng)病變型糖尿病足造成。該病變的病理改變主要為神經(jīng)遠(yuǎn)端變性、神經(jīng)纖維喪失、階段性脫髓鞘和髓鞘再生,發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚,目前大量研究認(rèn)為主要病因是長(zhǎng)期嚴(yán)重的高血糖導(dǎo)致的代謝障礙、微循環(huán)異常和自身免疫紊亂。陳賓等的研究證實(shí),高糖和AGE蓄積是導(dǎo)致糖尿病皮膚神經(jīng)病變的重要原因,使糖尿病皮膚具有不同于正常皮膚的創(chuàng)傷起點(diǎn),可持續(xù)影響創(chuàng)面愈合進(jìn)程并最終導(dǎo)致創(chuàng)面難愈。
糖尿病創(chuàng)面的難愈性可認(rèn)為是在糖尿病皮膚、血管及神經(jīng)等”隱性損害“基礎(chǔ)上引發(fā)的一系列修復(fù)失調(diào)與損害共存的局面,以及兩方面相互制衡、相互影響的惡性循環(huán)。要解決糖尿病創(chuàng)面難愈問題,控制血糖無疑仍是預(yù)防和治療的首要任務(wù)。糖尿病皮膚組織損傷和血管、神經(jīng)病變之間是否存在先后順序,或者相互制約關(guān)系,目前有關(guān)研究還較為罕見,仍需我們繼續(xù)探索。
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