心血管疾病的發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)呈逐年上升之勢。大量流行醫(yī)學研究表明，高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙、高尿酸血癥、同型半胱氨酸血癥等傳統(tǒng)危險因素與冠心病的發(fā)生率密切相關，然而部分冠心病患者缺乏上述危險因子；且50%的心肌梗死患者亦并無高脂血癥。一項持續(xù)30年的隨訪調(diào)查研究顯示，雖然85%～95%的冠心病患者具有至少一項危險因素，但有危險因素者亦可不發(fā)生冠心病。盡管心血管疾病的診斷與治療取得了很大進展，但對其發(fā)生發(fā)展過程的預測仍缺乏有效的指標。

    近年的研究表明，感染后的炎癥敏感指標——血清中高敏性C反應蛋白（high sensitivity C reactive protein，hs-CRP）濃度增加與冠狀動脈事件發(fā)生的危險度密切相關。此外，hs-CRP與許多心血管疾病相關，它作為心血管疾病發(fā)生的獨立危險因子已越來越受到關注。現(xiàn)將近年研究概況作一簡介。

    一、CRP與hs-CRP

    1.何謂CRP？
    CRP是一種炎癥急性時相反應物，在應激狀態(tài)下主要由肝臟合成分泌，人類冠狀動脈尤其是粥樣硬化血管內(nèi)膜中亦可產(chǎn)生。人體內(nèi)CRP的半衰期約15～19小時，且不受潛在疾病和CRP增幅的影響。
    人類不同個體血清CRP水平有所差異，與遺傳及生活方式不同有關。瘦型、經(jīng)常運動者，CRP水平較低；而長期吸煙、高血壓、肥胖、缺乏運動者，其CRP水平較高。當有感染、外傷、手術和發(fā)生其它急性炎癥事件時，CRP可在6～12小時內(nèi)開始升高，其濃度可升高1000倍，7～12天后降回基線濃度。而慢性炎癥疾病如自身免疫疾病、惡性腫瘤等患者其血清CRP濃度會持續(xù)升高。近年來，CRP在心血管病中的發(fā)病作用受到廣泛關注，研究證實動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展及隨后的斑塊破裂過程均有炎癥反應參與。

    2.hs-CRP的優(yōu)點
    與傳統(tǒng)CRP（檢測范圍8～10mg／L）測定方法相比，血清hs-CRP（檢測范圍0.06～10mg／L）測定方法更為精確敏感。目前hs-CRP檢測技術穩(wěn)定、可全自動，能很準確地檢測低濃度的CRP。人體內(nèi)hs-CRP在長時期內(nèi)保持恒定，亦無時辰變化，且不受進食影響，故可用以評價心血管危險性。健康人群的hs-CRP濃度分布的均值為1～2mg/L。

    二、CRP與動脈粥樣硬化

    1.非感染性炎癥與動脈硬化
    炎癥在動脈粥樣硬化的病理過程中起著重要作用，從動脈粥樣斑塊形成、增長、破裂、血栓形成與動脈堵塞并最終導致心肌壞死，均有炎癥參與。在此過程中，一些炎癥因子如IL-1、TNF-a誘導血管內(nèi)皮細胞中的粘附因子表達增加，使炎性細胞向動脈壁粥樣斑塊遷移，引起hs-CRP合成增加。

    2.感染性炎癥與動脈硬化
    近年來，一些病原微生物感染與動脈硬化的關系亦受到重視。其中包括肺炎衣原體（Cpn）、幽門螺桿菌（HP）、巨細胞病毒（CMV）、單純皰疹病毒（CHSV-1、CHSV-2）及腺病毒。微生物感染通過誘導產(chǎn)生大量黏附因子和細泡因子，一方面導致慢性血管炎性病變，促進成纖維細胞在局部合成CRP；另一方面刺激肝細胞合成CRP，使血清CRP水平在24～48小時內(nèi)可增高100倍。
    CRP不僅是炎癥標志物，它本身又可促進局部粘附分子、PAI-1表達，降低內(nèi)皮NO生物利用度，改變巨噬細胞對LDL攝取并使粥樣硬化病變內(nèi)聚集補體，從而促進血管炎癥與血栓形成。
    hs-CRP測定預測人類動脈粥樣硬化疾病具有重要價值。一項大規(guī)模一級預防研究中證實，hs-CRP水平是外表正常人群發(fā)生心肌梗死、腦卒中、外周動脈疾病與心源性猝死的獨立預報因子，且這一預測能力存在于所有年齡組與男女兩性的隨訪人群中。更重要的是，幾項試驗尚證實hs-CRP測定可對不同LDL水平人群與不同F(xiàn)ramingham危險評分等級的人群提供額外的預后信息。

    三、hs-CRP與心血管危險性

   大樣本長期隨訪研究顯示，外表正常人群hs-CRP＜1、1～3、或＞3mg／L可分別表示低、中與高度血管危險性。盡管上述hs-CRP水平分層對各種人群均有預測價值，但對中度危險人群即10年事件發(fā)生率在5%～20%之間者具有最強的預測價值。

    1.在一級預防中的應用
    外表健康者的hs-CRP水平可強烈預測心肌梗死、腦卒中、心源性擁死與外周血管性疾病等心血管事件的發(fā)生幾率。近年國外多個前瞻性研究顯示，hs-CRP對外表健康人群的首次冠狀動脈事件有預報作用，具有較高hs-CRP濃度的人群與hs-CRP水平低的對照組人群相比，前者發(fā)生腦卒中、心肌梗死及周圍血管疾病的危險性分別高出2、3、4倍。
    幾個病例對照研究與大范圍前瞻性研究顯示：對男性、女性、老年人、代謝綜合征、糖尿病或吸煙者而言，單次空腹測定CRP均是首次心血管事件的強力預報因素。應用Framingham整體危險評分法調(diào)整傳統(tǒng)危險因素后，CRP水平仍是一個獨立危險因素，可預測冠脈事件。
    hs-CRP水平與脂質(zhì)水平僅輕度相關。另一試驗顯示，與LDL水平相比，CRP是一個更強的危險因素。
    測定其hs-CRP水平的最重要用途在于對外表正常人群進行危險度分層，發(fā)現(xiàn)高危人群，并據(jù)此制訂一級預防策略。
    hs-CRP升高者應勸導其建立健**活方式。健康膳食、適量運動、控制血壓、減肥與戒煙均可降低hs-CRP水平，降低心臟血管危險性。
    多數(shù)學者主張hs-CRP升高者應接受低劑量的阿司匹林預防性治療，長期使用阿司匹林獲益最大，可能與該藥兼有抗炎作用有關。
    不同他汀類調(diào)脂藥均可使hs-CRP水平有中等幅度的下降（1%～25%），且用藥6周后即可顯效。他汀類降低危險性的幅度與hs-CRP水平有關，hs-CPR較高者，危險性降低幅度較大。但外表健康且LDL正常但CRP增高的人群是否會從他汀類藥物中獲益尚不清楚，正在開展的JUPITER研究將探討這一特殊問題。

    2.在二級預防中的應用
    根據(jù)hs-CRP水平也可對冠心病患者進行危險度分層。
    盡管CRP是冠心病的獨立危險因素，但hs-CRP水平與冠脈解剖學病變程度（造影分析）并無良好相關性。
    穩(wěn)定型心絞痛患者hs-CRP水平通常不高。對穩(wěn)定型心絞痛患者測定hs-CRP水平可預測復發(fā)性冠脈事件，有助于其二級預防。
    大多數(shù)不穩(wěn)定型心絞痛患者血清hs-CRP水平增高，明顯升高則提示預后不良。一些患有嚴重不穩(wěn)定型心絞痛、但無心肌壞死證據(jù)的病人，hs-CRP＞3mg／L時，再發(fā)心絞痛、心肌梗死、甚至心血管死亡事件明顯增加。對不穩(wěn)定型心絞痛、非Q波性心肌梗死患者，如果入院時hs-CRP＞15.5mg／L，其14天死亡率顯著增高；而非ST段抬高、急性冠狀動脈綜合征病人，hs-CRP＞5mg／L時，未來6個月內(nèi)主要心血管事件的發(fā)病率會有所增加。hs-CRP＞10mg／L表示急性時相反應，即存在潛在性炎癥或感染，應在2～3周后復查；持續(xù)升高者，屬極高危人群。
    急性心肌梗死患者血清hs-CRP水平亦明顯增高。hs-CRP水平不僅有助于急性心肌梗死的診斷，也有助于判斷心梗面積、療效及其預后。冠脈病變搭橋術后hs-CRP水平亦明顯增高則預示會發(fā)生血管并發(fā)癥。有不穩(wěn)定型心絞痛與心肌梗死病史者，CRP水平可預測復發(fā)性冠狀動脈事件，其預測能力不受其他危險因素影響。
    最近公布的一項二級預防研究對急性冠脈綜合征（3745例）患者給予強化他汀類藥物治療（阿托伐他汀80mg／d或普伐他汀40mg／d）后，CRP下降（＜2mg／L）者不論其LDL水平是否降至70mg／L，其預后比CRP較高者要好。
    低劑量阿司匹林預防心肌梗死的最大效益見于CRP水平增高者，隨CRP水平降低藥物預防冠心病事件的效能亦呈比例地降低。

    四、為何需要同時測定CRP與LDL？

    血清CRP與LDL水平均可預測心血管危險性，但hs-CRP預報心血管危險性的能力強于LDL。由于CRP與LDL水平分別反應血管疾病的不同病理狀態(tài)，故兩者各有其獨立的意義，不能相互代替。

    hs-CRP常與LDL同時測定，以全面評估心血管病危險性。如LDL＞160mg／dL且CRP升高者，應進行強化一級預防措施。LDL＜130mg／dl合并CRP升高者，危險性亦高，對此應強調(diào)參加運動、減輕體重、禁止吸煙等；應用他汀類能否獲益有待研究證實。

    一項8年隨訪調(diào)查顯示，CRP與LDL均升高的受試人群存活率最低，而CRP與LDL均低者存活率最高，值得注意的是，其中約1／4屬于高CRP／低LDL亞組人群，隨訪期間其危險性卻大于低CRP／高LDL亞組人群。由此可見，同時測定CRP與LDL對該人群的一級預防可提供重要信息。

    五、CRP與其它新的危險因素

    某些單位在測定CPR的同時亦測定Lp（a）與半胱氨酸濃度，但對比分析顯示，CRP預測危險性的能力強于其他兩項，且僅有CRP可提供額外的預后信息。冠狀動脈鈣化雖可增加心血管危險性，但美國心臟病協(xié)會未推薦此價格昂貴的影像檢查。

    六、hs-CRP與代謝綜合征

    hs-CRP升高表示體內(nèi)存在炎癥反應，因而對與代謝綜合征有關的炎癥反應的評估具有重要作用。hs-CRP水平不僅與TG、LDL、肥胖、高血壓及高血糖水平有關聯(lián)。還與某些不易檢測的指標如胰島素水平、微量白蛋白尿、可溶性纖維蛋白水平有關。IRAS研究發(fā)現(xiàn)，有胰島素抵抗者血清CRP水平與代謝綜合征各種組成成分（如血脂異常，上半身脂肪堆積、胰島素抵抗與高血壓）的數(shù)量呈線性關系，即組成成分數(shù)目越多，其CRP越高。根據(jù)hs-CRP水平亦可將代謝綜合征患者分層為低、中、高三個危險亞組。CRP尚可預測高血壓，且對不同血壓水平的患者均可提供血管危險性的客觀信息。此外，高尿酸血癥亦與CRP水平呈正相關。

    七、何種年齡正常人群應測定CRP？

    第一次CRP測定宜在30歲左右，CRP升高可預測其后30～40年的心血管危險性。年齡較高時測定CRP值，可為受試者實施治療性生活方式改變乃至藥物干預提供充裕的時間，從而更有效地早期預防心腦血管病事件。

    八、hs-CRP升高或降低的原因

    1.hs-CRP升高的原因：高血壓、肥胖、吸煙、代謝綜合征、糖尿病、低HDL／高LDL、絕經(jīng)期婦女、應用類固醇激素、感染或炎癥。

    2.hs-CRP降低的原因：適量飲酒、體力活動、減輕體重及使用他汀類、纖維酸、煙酸等調(diào)脂藥物。

    九、如何正確解釋CRP結(jié)果？

    （一）建立統(tǒng)一的實驗室標準
    1.建議實驗室統(tǒng)一使用mg／L單位報告測定結(jié)果。
    2.CRP＜1mg／L為理想值，提示整體心血管危險性低。
    3.CRP1～3mg／L表示中度危險（moderate risk）。
    4.CRP＞3mg／L表示高心血管危險性。
    注：LDL水平不高的人群，上述分層仍然有效。
    5.如CRP＞10mg／L，應考慮有急性感染，故應在2～3周內(nèi)復查，如多次測定CRP值均高且無其他原因，則屬心血管高危人群。
    6.絕經(jīng)期婦女接受激素替代治療時，CRP值可升高，但停藥后恢復正常。
    7.美國人口普查結(jié)果顯示，中年美國人平均CRP為1.5mg／L，約25%美國人CRP＞3mg／L，并認為該值為高危人群分界值（cut point）。

    （二）CRP是心血管危險因素抑或是危險標志物
    最近二個研究顯示，不論LDL水平如何，CPR降低可獨立預示血管病變進展減慢。對高危患者用他汀類藥物治療后CRP下降與LDL下降同樣預示其預后良好。此外，不論LDL水平如何，CRP越低（CRP＜2mg/dl），其預后越好（the lower the CRP,the better the outcomes）。

    綜上研究結(jié)果表明，CRP水平是一個重要的心血管標志物，也是一項獨立的危險因素，但最近Danesh公布的一項大規(guī)模前瞻性普查則顯示，CRP增高僅能中等程度地預測冠心病，其預測價值低于傳統(tǒng)危險因素，因此認為CRP預測冠心病的價值需要重新評價。上述研究發(fā)表后，Tall在評述中指出，以往的研究危險因素方面有人群偏倚，過高估計了CRP水平與冠心病危險之間關系。故需進一步開展流行病學研究，以精確判定CRP對冠心病的預測價值。