我在上海有個很好的朋友，今天他們單位組織體檢，檢查出來HE4水平升高。真是出乎我的意外。HE4全稱人類附睪蛋白4,被認為是卵巢癌比較敏感的標(biāo)記物，目前的研究不少。不過我供職的醫(yī)院還不能開展此項檢查。上海一個體檢中心居然能提供這么“高檔”的項目，令人詫異。我的朋友年紀(jì)不大，一切如常，但是被這個“卵巢癌標(biāo)記物”搞得非常焦慮。還有一次，在我的門診，一位65歲的女性因為體檢發(fā)現(xiàn)CA125升高而反復(fù)就診，此外并無異常。這位來訪者也是焦慮異常。最后她要求我開胃腸鏡檢查，我當(dāng)然敬謝不敏，于是她揚長而去，把門摔得乒乓響。我猜，要不是我態(tài)度溫和平淡，此人一定要大罵醫(yī)生無良了。摔門算什么事，打醫(yī)生才是真好（女）漢子呢。

    我要是說，絕大部分體檢根本不能改善預(yù)期壽命，那豈不是聳人聽聞了？正好上周的BMJ發(fā)表了一篇Analysis,題目就是：為什么癌癥篩查并不能“挽救生命”?作者給挽救生命打上引號，主要原因是研究發(fā)現(xiàn)，很多癌癥篩查確實可以降低疾病特異的死亡率（即死于疾病的情況），但是并不能降低總體死亡率（死于所有原因的情況）。比如，一項有關(guān)癌癥篩查的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，10項研究里面有3項能夠降級癌癥特異的死亡率，但并不能降低總體死亡率。如果總體死亡率和癌癥特異性死亡都能獲得改善，那么總體死亡率的改善情況要超過癌癥特異的死亡率。

    這是為什么呢？作者認為，可能原因有二：研究的權(quán)重還不夠；篩查的下游效應(yīng)所致。

    比如一項為期30年的直腸癌篩查研究中，糞便潛血檢測可以顯著降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率（128 vs. 192/10,000人），但是總體死亡率幾乎沒有任何差別（7111 vs. 7109/10,000人，P= 0.97）。如果要達到10,000人中總體死亡率差別64人的80%權(quán)重，該研究需要擴大到5倍的樣本量。另外，薈萃分析發(fā)現(xiàn)，糞便潛血試驗顯著增加非結(jié)直腸癌的死亡率，說明篩查的下游效應(yīng)也可能部分地或完全地影響了疾病特異死亡的好處。

    這樣的篩查研究中的“非目標(biāo)性死亡”（off-target deaths）和假陽性率、過度診斷等有關(guān)。舉例來說，前列腺特異性抗原（PSA）導(dǎo)致了相當(dāng)多的假陽性結(jié)果。相關(guān)的前列腺活檢可能導(dǎo)致很嚴(yán)重的傷害，包括住院和死亡。另外，診斷前列腺癌的男性在診斷次年更多的人死于心臟病或**，甚至癌癥治療的合并癥。

    由于進一步檢查造成的傷害、過度診斷和過度治療，癌癥篩查對死亡率影響的總體效果的復(fù)雜性，超過那些有明確目標(biāo)終點的腫瘤。因此很多癌癥篩查方案都被摒棄了，如胸片篩查肺癌，尿液篩查神經(jīng)母細胞瘤，PSA篩查前列腺癌等。

    篩查研究對死亡率好處需要進一步檢查。比如，低劑量CT在嚴(yán)重吸煙人群中的篩查，盡管可以降低20%的肺癌相對死亡率和6.7%的相對總體死亡率，但是絕對的總體死亡率僅降低了0.46%,而且有幾項嚴(yán)重的缺陷進一步限制了這有限的改善。胸片檢查不僅不能降低特異性或總體的癌癥死亡率，甚至有少部分證據(jù)發(fā)現(xiàn)肺部篩查會增加肺癌死亡率。如果對研究進行仔細甄別，CT導(dǎo)致的總體死亡率改善并無統(tǒng)計學(xué)意義。另外，在CT篩查導(dǎo)致的肺癌死亡率之外，嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率是總體死亡病例的兩倍還多。一項系統(tǒng)性評價發(fā)現(xiàn)，進行CT篩查的患者生存時間并不優(yōu)于對照組。

    系統(tǒng)性評價發(fā)現(xiàn)公眾對于篩查的好處過分熱心，對其弊端則不愿接受。研究中發(fā)現(xiàn)68%的女性認為乳腺顯像可以降低她們罹患乳腺癌低風(fēng)險，62%認為篩查至少能減少一半的乳腺癌，75%認為10年的篩查能夠減少10/1000的乳腺癌發(fā)生率。但目前對于乳腺篩查最樂觀的估計也達不到這種水平。Cochrane回顧發(fā)現(xiàn)PSA不能降低前列腺癌相關(guān)死亡率，而乳腺顯像不能減少乳腺癌死亡病例。

    作為醫(yī)師，應(yīng)該對于癌癥篩查的不確定性保持誠實和客觀。瑞士醫(yī)療委員會不推薦鉬靶顯像，他們的證據(jù)發(fā)現(xiàn)每1000例女性接受鉬靶顯像，只能多增加1例乳腺癌病例（從4例到5例），但是非乳腺癌死亡仍然保持在39例甚至40例。如果非乳腺癌死亡保持相同水平，女性應(yīng)該衡量篩查的利弊。如果篩查導(dǎo)致非乳腺癌死亡增加到40例，那么篩查女性無非只是減少了一種類型的死亡原因而已，其代價則是嚴(yán)重的患病率、焦慮和花費。至今超過60萬例女性的研究并未發(fā)現(xiàn)乳腺癌現(xiàn)象能夠降低總體死亡率。

    篩查研究很少關(guān)注相關(guān)損害問題。在57項研究中僅有7項對過度診斷進行量化評估，僅有4%報告了假陽性結(jié)果。乳腺癌篩查的假陽性結(jié)果與社會心理壓力密切相關(guān)，即使在診斷乳腺癌6個月后也是如此。超過60%的女性和12-13%接受PSA篩查的男性受假陽性率影響超過10年。一項肺癌的研究（NLST）中，39.1%的人至少有一次陽性結(jié)果，其中96.4%是假陽性。這項研究中，18%診斷肺癌的患者為過度診斷。而三分之一的乳腺癌患者為過度診斷。

    那么，我們究竟怎么才能知曉篩查是否能夠“挽救生命”呢？主要還是研究樣本的問題。研究者推測，根據(jù)結(jié)直腸癌篩查研究，需要410萬參與者才能發(fā)現(xiàn)篩查能夠降低總體死亡率，而疾病特異的死亡研究僅需15萬參與者。當(dāng)然研究的花費驚人，但是一旦得出結(jié)論，其經(jīng)濟效益則遠遠超過研究花費。

    政治權(quán)利，經(jīng)濟資源和公眾醫(yī)院往往是阻礙支持全面科學(xué)探索的障礙。在這些問題上取得共識也需要時間和努力。沒有隨機對照研究發(fā)現(xiàn)宮頸癌篩查能夠?qū)е驴傮w死亡率下降的，但是流行病學(xué)傾向于這方面的好處（盡管沒有證據(jù)）。結(jié)腸鏡的研究也有類似現(xiàn)象。

    目前人群傾向于前列腺癌和乳腺癌篩查都在下降，但是否和篩查有關(guān)尚不清楚。早期乳腺癌的檢出并不能降低晚期病變的比例。前列腺癌的薈萃分析發(fā)現(xiàn)目前篩查的參與者可能并不從中受益。

    總之，作者認為，對很多人而言，減少篩查可能是理性和明智的。就像ACSO首席科學(xué)和醫(yī)療官員說的那樣：Wemust be honest about what we know, what we don't know, and what we simplybelieve.

    我個人認為，生命的奧秘廣大淵深，我們在健康和壽命上的巨大進步其背后有很多因素與推動力。如果對現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的力量膜拜信仰，其實距離另一種迷信也不遠了。我們需要對篩查和體檢的花費、影響和效益客觀評估和如實表述。

    但是如果患者不信也沒有辦法。