HEpEF:宛如失去彈性的橡皮囊

    Henry R. Black:我是Heney Black,在朗格尼紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Langone New York University School of Medicine）擔(dān)任醫(yī)學(xué)***教授。今天我們請(qǐng)到了密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院的名譽(yù)教授Bert Pitt博士。您可以為我們講解一下什么是心力衰竭嗎？如何定義心力衰竭？它的流行病學(xué)情況和癥狀又是怎樣的呢？

    Bertram Pitt:以前我們談到心力衰竭時(shí)，總是關(guān)注射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭（HFrEF），這樣的患者可能有心肌梗死、病毒性心肌炎，或是其他疾病。在過(guò)去的幾年內(nèi)，我們轉(zhuǎn)而開始著眼于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HEpEF），HEpEF患者通常伴有高血壓、糖尿病和衰老（或是以上情況的不同組合）。與HFrEF患者相比，他們的心室比較僵硬、順應(yīng)性差。

    說(shuō)起HFrEF,我常常把它比作是“有八個(gè)汽缸的車” .如果車子的某些輸油管道堵塞了，車子仍能緩慢行駛，但是沒法爬坡。這和我們的心臟大同小異?；颊咧挥兴膫€(gè)“缸”,如果部分心肌失去功能，雖然休息或稍微動(dòng)動(dòng)不會(huì)有事，但爬樓梯或做別的什么，就有心無(wú)力了。

    而HFpEF,我會(huì)把它比作是失去彈性的橡皮囊。心臟是會(huì)舒張的，但出于某些原因這只“橡皮囊”失去彈性了，無(wú)法擴(kuò)張也無(wú)法充盈，血液積滯，心臟搏出量降低。HFpEF和HFrEF的病理生理學(xué)雖然不同，但事件發(fā)生率都很高。

    由于人口日趨老齡化，糖尿病與肥胖癥患者增多，HFpEF發(fā)生的頻率也呈上升趨勢(shì)，所以這個(gè)問(wèn)題關(guān)乎我們的未來(lái)。多年來(lái)我們?cè)诮档虷FrEF死亡率方面做得不錯(cuò)——雖然還不夠出色——但是在治療HFpEF方面，我們還做的不夠。

    Dr Black:這就是我們以前所說(shuō)的“舒張功能障礙”嗎？你們現(xiàn)在還這樣說(shuō)嗎？

    Dr Pitt:是的，但是在很多試驗(yàn)中，我們?nèi)詿o(wú)法很好地定義“舒張功能障礙”,因此現(xiàn)在我們還是傾向于用“HFpEF”或是“射血分?jǐn)?shù)正常”這兩種說(shuō)法。不過(guò)這些說(shuō)法都不太令人滿意，因?yàn)樗鼈円灿锌赡芎w了多種病理生理情況。

    預(yù)警征象

    Dr Black:那有沒有可能不經(jīng)過(guò)任何的檢測(cè)或血液化驗(yàn)，單純憑借癥狀就能從臨床上將HFpEF和HFrEF區(qū)分開來(lái)呢？

    Dr Pitt:不一定。要首先確定患者出現(xiàn)了心力衰竭的體重和癥狀。我們說(shuō)射血分?jǐn)?shù)，但是人們更想要一個(gè)像BNP水平升高這樣的生物指標(biāo)——也就是證據(jù)——來(lái)證明患者確實(shí)患有心力衰竭。雖然心力衰竭不總是HErEF,但是患者還是想要能證明他們有器質(zhì)性疾病的證據(jù)。如果射血分?jǐn)?shù)降低，說(shuō)明有器質(zhì)性疾病，但是HFpEF就不同了，因?yàn)槟切┌Y狀可能是非特異性的。BNP水平升高其實(shí)與很多因素有關(guān)。

    我們也希望能夠發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性疾病的證據(jù)，例如左心房增大或是左心室肥大。單說(shuō)舒張功能障礙雖然有一定的幫助，但其癥狀卻也是非特異性的。許多高血壓患者并無(wú)心力衰竭，卻也出現(xiàn)了舒張功能障礙。我們關(guān)注越來(lái)越多的其實(shí)是多個(gè)癥狀的組合——BNP升高、生物指標(biāo)和某種器質(zhì)性疾病。

    Dr Black:我在耶魯?shù)臅r(shí)候，人們認(rèn)為HFpEF相對(duì)來(lái)說(shuō)情況還算好的?，F(xiàn)在不這么認(rèn)為了？

    Dr Pitt:現(xiàn)在有許多研究都表明HFpEF和HFrEF的發(fā)病率和死亡率很相似。在某些研究中，HFpEF的發(fā)病率和死亡率比HFrEF低，但只低一點(diǎn)點(diǎn)。目前，我們的確開始對(duì)HFpEF另眼相看了。

    Dr Black:如何用藥呢？

    Dr Pitt:難的就是這個(gè)。無(wú)論采取何種策略，似乎都無(wú)法顯著降低死亡率。很顯然，我們對(duì)于患者也都是對(duì)癥治療，盡管并沒有真正的證據(jù)表明這些藥物能夠改變死亡率，還是有很多人使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和β受體阻滯劑，有時(shí)候也使用鈣通道阻滯劑。有好轉(zhuǎn)的情況，但是證據(jù)不夠確定。

    最近我們又開展了一項(xiàng)關(guān)于使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑螺內(nèi)酯的TOPCAT試驗(yàn)。這一試驗(yàn)也存在爭(zhēng)議，但提供了對(duì)于這一藥物效果的重要視角。

    RALES試驗(yàn)：螺內(nèi)酯的成功

    Dr Black: 你曾經(jīng)負(fù)責(zé)RALES試驗(yàn)，試驗(yàn)的進(jìn)展如何？RALES是什么時(shí)候啟動(dòng)的？現(xiàn)在進(jìn)行到什么階段了？TOPCAT試驗(yàn)結(jié)束了嗎？

    Dr Pitt: RALES試驗(yàn)非常有趣。二十世紀(jì)九十年代時(shí)，關(guān)注的重點(diǎn)一直都是ACEI,當(dāng)時(shí)也開始關(guān)注β受體阻滯劑。當(dāng)時(shí)的安體舒通（螺內(nèi)酯）生產(chǎn)商Searle來(lái)找我，問(wèn)我是否有興趣加入一項(xiàng)關(guān)于螺內(nèi)酯的研究。在我之前，他們?cè)菰L過(guò)許多心力衰竭領(lǐng)域的專家，但都被拒絕了，因?yàn)槟菚r(shí)人人都認(rèn)為ACEI、ARB和β受體阻滯劑才是主流。

    螺內(nèi)酯曾被當(dāng)作是一種利尿劑。不久前我在美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）年會(huì)上作過(guò)一個(gè)關(guān)于利尿劑的報(bào)告，回顧了比利時(shí)John Staessen的一些研究。他的研究顯示，如果高血壓患者服用了卡托普利，其醛固酮會(huì)降低，但是六個(gè)月后，大約有一半患者的醛固酮水平恢復(fù)到基線水平或是更高。據(jù)此，我認(rèn)為基于醛固酮的逃避機(jī)理，如果我們使用醛固酮拮抗劑，就很有可能對(duì)其產(chǎn)生一定的影響。

    當(dāng)時(shí)我們對(duì)于鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的病理生理學(xué)機(jī)制了解得不像現(xiàn)在那么多。但不管怎樣，那時(shí)我們認(rèn)為該藥可能有效。

    這件事很有趣。我們經(jīng)常談?wù)撧D(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，也就是說(shuō)從實(shí)驗(yàn)室到臨床（B2B）。然而這個(gè)試驗(yàn)在很大程度上促使我們從臨床走回實(shí)驗(yàn)室，因?yàn)镽ALES試驗(yàn)結(jié)果促使我們更深入地在基礎(chǔ)科學(xué)領(lǐng)域去了解鹽皮質(zhì)激素受體醛固酮和醛固酮拮抗劑。

    Dr Black: RALES試驗(yàn)因?yàn)榈贸隽艘俗⒛康暮媒Y(jié)果而提前宣告完成。在這之后又發(fā)生了什么？

    Dr Pitt: RALES試驗(yàn)之所以提前結(jié)束，就是因?yàn)槲覀儼l(fā)現(xiàn)總體死亡率已經(jīng)有所下降。我們都十分驚訝，因?yàn)闆]想到這個(gè)試驗(yàn)效果會(huì)這么好。我們一直認(rèn)為這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果會(huì)不錯(cuò)，但是沒想到會(huì)這么好。

    在RALES試驗(yàn)結(jié)束之后，我們又得到了一個(gè)研究機(jī)會(huì)，去探究另一個(gè)鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑——依普利酮。我們決定選擇心梗后發(fā)生心力衰竭的患者為研究對(duì)象。這就是EPHESUS試驗(yàn)，效果也很顯著——整體死亡率有所降低，住院率也是如此。

    之后我們對(duì)癥狀輕微的HErEF患者進(jìn)行了EMPHASIS心力衰竭試驗(yàn)。再一次，試驗(yàn)取得了成功。研究顯示，整體死亡率和整體住院率均有所降低。這次試驗(yàn)大獲成功，它比我們之前的研究——有關(guān)ACEI、ARB、β受體阻滯劑和利尿劑的試驗(yàn)——都更為重要，因?yàn)槲覀冇凶C據(jù)顯示死亡率確確實(shí)實(shí)降低了。

    但也存在消極的方面?；颊叻名}皮質(zhì)激素受體拮抗劑可能會(huì)引發(fā)高鉀血癥。很多人害怕會(huì)發(fā)生高鉀血癥，所以盡管它們都是指南推薦的I類藥物，但使用這些藥物的人并不多。在我們的試驗(yàn)中，我們密切監(jiān)控，隨時(shí)調(diào)整劑量。試驗(yàn)中也出現(xiàn)過(guò)高鉀血癥，但是因高鉀血癥導(dǎo)致的死亡卻是一例都沒有發(fā)生過(guò)。現(xiàn)在我們有相關(guān)的數(shù)據(jù)顯示，盡管螺內(nèi)酯和依普利酮會(huì)導(dǎo)致高鉀血癥，但它們同時(shí)也防止了相關(guān)死亡事件的發(fā)生。安慰劑組的患者血鉀水平相同，死亡風(fēng)險(xiǎn)卻更高，而服用螺內(nèi)酯或依普利酮的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)則低很多。盡管藥物可能導(dǎo)致高鉀血癥，但它同時(shí)也能保護(hù)患者。

    TOPCAT:不能解釋的差異

    Dr Black: 接下來(lái)談?wù)勅ツ晖瓿傻腡OPCAT試驗(yàn)。

    Dr Pitt: TOPCAT試驗(yàn)的預(yù)期入組患者數(shù)是3000.我們依據(jù)服用不同劑量的螺內(nèi)酯將這些患者隨機(jī)分配，起始用藥劑量15mg、30mg起，最后是45mg.多數(shù)患者的劑量大約為20mg.

    主要終點(diǎn)事件（心血管死亡，心血管驟停復(fù)蘇，或是因心力衰竭而入院）的趨勢(shì)很樂觀，但得出的數(shù)據(jù)卻不盡如人意——試驗(yàn)中的降低數(shù)據(jù)沒能達(dá)到顯著差異。在因心力衰竭而入院的發(fā)生率和總住院患者數(shù)兩方面倒是有所降低，但是最有說(shuō)服力的證據(jù)——主要終點(diǎn)事件的數(shù)據(jù)卻是陰性的。我們對(duì)此很失望，本來(lái)以為這一試驗(yàn)?zāi)苡泻媒Y(jié)果。

    然而當(dāng)我們更仔細(xì)的審視這個(gè)試驗(yàn)時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)半數(shù)患者來(lái)自俄羅斯和美國(guó)喬治亞洲，另外半數(shù)患者來(lái)自美洲（加拿大、美國(guó)、阿根廷和巴西），這兩組患者的結(jié)果大相徑庭。俄羅斯和美國(guó)喬治亞洲患者的安慰劑事件發(fā)生率（與藥物無(wú)關(guān)）約為美洲患者的五分之一，并且前者的數(shù)據(jù)和我們現(xiàn)已了解的心力衰竭不一致；而在美洲患者中，事件發(fā)生率卻顯著增高，和我們?cè)谙惹暗腍EpEF試驗(yàn)（I-PRESERVE和 CHARM-Added.）中所看到的結(jié)果一致。我們發(fā)現(xiàn)在美洲患者組中，主要終點(diǎn)事件心血管死亡的發(fā)生有顯著地降低（26%）。

    Mark Pfeffer在AHA會(huì)議上展示了一項(xiàng)深入的研究[Circulation發(fā)表].我們發(fā)現(xiàn)，不僅在基線出現(xiàn)了差異，并且美洲患者組和俄羅斯-美國(guó)喬治亞洲患者組的基線特征也存在很大區(qū)別，但是最異乎尋常的卻是美洲患者組的結(jié)果才是我們希望看到的。當(dāng)他們服用螺內(nèi)酯后，血鉀升高（高鉀血癥），血肌酸酐升高，血壓顯著下降。而俄羅斯-美國(guó)喬治亞洲患者組的血鉀、血肌酸酐、血壓情況基本沒有改變。最初我們認(rèn)為這有可能是因?yàn)檫@些患者的腎功能更好，但是我們將兩組腎功能狀況相同的患者進(jìn)行對(duì)比時(shí)，這一差異仍然存在。

    看上去好像這些患者沒有服用藥物、本身也沒有心力衰竭似的。我們認(rèn)為，如果選擇了適當(dāng)?shù)幕颊呗輧?nèi)酯是有效的。我仍然不明白這其中的究竟，對(duì)此還要進(jìn)行更深入的探究。目前對(duì)此我們沒能找出原因。他們沒有出現(xiàn)心力衰竭，這個(gè)我能理解，因?yàn)槿脒x標(biāo)準(zhǔn)包括住院治療，而入院治療的病因中，心力衰竭占一大部分。

    俄羅斯和美國(guó)喬治亞洲的經(jīng)濟(jì)環(huán)境也是不同的，而且有一些醫(yī)生可能將因肥胖或肺病而氣短的患者也納入組中。這一點(diǎn)我也可以理解，但我無(wú)法理解那些患者和核對(duì)藥盒的研究員為什么聲稱患者已經(jīng)服用了藥物，我們至少有旁證證明他們并沒有服用。關(guān)于這一點(diǎn)，我們到現(xiàn)在也無(wú)法理解。

    對(duì)于HFpEF我們還沒有任何定論及相關(guān)指南推薦，如果我們妥當(dāng)?shù)剡x擇患者，螺內(nèi)酯就是有效的。醫(yī)師們得自己做出決定。如果我們能夠得到結(jié)論說(shuō)這藥有效，那么好，我們就用這藥。但是結(jié)果出來(lái)之前，如果是我的患者，或者如果我是患者，我都會(huì)使用螺內(nèi)酯。

    Dr Black: 我贊同你的觀點(diǎn)。感謝你帶來(lái)的精彩而深刻的反思，這將是一個(gè)非常有價(jià)值的議題。

    編譯自：HFpEF: The 'New' Heart Failure. Medscape. February 17, 2015