高血壓與肥胖相關(guān)性腎病近年來隨著肥胖發(fā)病率的逐年提高，流行病學(xué)調(diào)查表明肥胖是高血壓發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，體重每增加4.5 kg，收縮壓就會(huì)上升0.53 kPa。大多數(shù)的高血壓患者體重都超標(biāo)，并且這一點(diǎn)占到嚴(yán)重高血壓風(fēng)險(xiǎn)性的65％～75％，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)體重的增加導(dǎo)致血壓隨之增加；臨床分析亦顯示降低體重，血壓也隨之降低；肥胖相關(guān)性高血壓產(chǎn)生的機(jī)制中，很重要的一點(diǎn)即是肥胖影響了壓力性的鈉利尿，使得腎小管鈉的重吸收增加，與此同時(shí)腎血流量和腎小球?yàn)V過率（GFR）均增加，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的高血壓而影響腎臟的功能。腎壓力的異常使得壓力性鈉利尿以及腎小管鈉的重吸收都隨之增加，這是肥胖導(dǎo)致高血壓的關(guān)鍵。

    1974年，Weisinger等首次報(bào)告嚴(yán)重肥胖患者伴腎病范圍的蛋白尿。此后，不斷有報(bào)道證實(shí)肥胖可以引起腎損害，并命名為肥胖相關(guān)性腎病（0RG）。根據(jù)其腎臟病理改變將光鏡下表現(xiàn)為單純性腎小球肥大者，稱為肥胖相關(guān)性腎小球肥大癥（O-GM），將腎小球肥大及局灶階段性腎小球硬化癥者稱肥胖相關(guān)性局灶階段性腎小球硬化癥（O-FSOS），肥胖、高血壓導(dǎo)致腎臟損害的病理生理尚不完全明了，可能與肥胖引起的腎小球高濾過、高血脂、腎靜脈壓升高、腎小球肥大及多種細(xì)胞因子的改變相關(guān)。腎小球肥大是肥胖、高血壓導(dǎo)致腎臟損害的病理形態(tài)學(xué)改變基礎(chǔ)，其發(fā)病機(jī)制可以歸結(jié)為如下幾個(gè)方面：腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變（腎臟高濾過、高灌注）、胰島素抵抗（IR）、交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）激活及腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）活化。本文闡述了肥胖引起相關(guān)性的高血壓及肥胖、高血壓致肥胖相關(guān)性腎病的可能發(fā)病機(jī)理與影響因素，為進(jìn)一步開展此方面的研究提供一定的背景知識(shí)。

    一、IR與高胰島素血癥

    胰島素抵抗在ORG的發(fā)病過程中起了重要的作用。體重的增加，尤其是機(jī)體內(nèi)臟脂肪的堆積，常伴有胰島素抵抗、高胰島素血癥和／（或）糖耐量異常。

    肥胖導(dǎo)致的胰島素抵抗，更多傾向于遺傳及環(huán)境的因素，從而導(dǎo)致高胰島素血癥，既而導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮、高血壓、脂代謝異常及心血管危險(xiǎn)事件。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)可影響多個(gè)臟器，包括骨骼肌、肝臟、脂肪細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞。胰島素能擴(kuò)張入球小動(dòng)脈引起腎小球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過。通過刺激胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）合成，引起腎小球肥大，通過上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-B1）的表達(dá)促進(jìn)腎小球硬化。高胰島素亦可以直接作用于腎臟促進(jìn)鈉潴留。胰島素還能直接通過增加腎小管對(duì)尿酸的重吸收，從而導(dǎo)致高尿酸血癥加重腎臟損傷。胰島素還能刺激肝臟合成脂蛋白誘發(fā)高脂血癥。高胰島素血癥在導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷的同時(shí)，刺激內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原活化抑制劑（PAI-1）的產(chǎn)生，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，加重血管病變，可促進(jìn)高血壓的形成。高胰島素血癥刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)，血壓升高，同時(shí)重吸收鈉的增加及內(nèi)臟平滑肌肥大等，其代謝的結(jié)果可導(dǎo)致一系列神經(jīng)、體液變化，多因素參與了肥胖相關(guān)性的腎臟損害。胰島素可抑制肝臟合成纖維蛋白原和C反應(yīng)蛋白（CRP），肥胖引起的胰島素抵抗使胰島素的生物活性下降，至CRP合成增加。CRP與肥胖尤其是內(nèi)臟型肥胖患者脂肪組織增生、肥大后產(chǎn)生的大量促炎或炎癥因子，如TNFa、IL-6、PAI-1等通過介導(dǎo)和參與炎癥反應(yīng)造成組織損傷。

    二、肥胖、高血壓腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變

    Chagnac等觀察血壓正常的非糖尿病肥胖患者與正常人群白蛋白排泄率、排泄分?jǐn)?shù)、腎小球?yàn)V過率（GFR）和腎小球跨膜壓，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其結(jié)果均增加，其中GFR的增加主要來自于腎小管對(duì)鹽的重吸收，通過球一管調(diào)節(jié)反應(yīng)，增加腎小球的跨膜壓。生理研究證實(shí)，肥胖患者腎血流量（RPF）及GFR都升高，分別比對(duì)照組增加31％及51％，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過分?jǐn)?shù)增高，且腎血流量增加幅度和體重明顯相關(guān)。其中入球動(dòng)脈擴(kuò)張?jiān)谠黾涌缑?xì)血管靜水壓差中可能起一定作用。胰島素可以降低跨膜壓，而肥胖患者往往伴有胰島素抵抗，胰島素抵抗導(dǎo)致出球小動(dòng)脈收縮而增加跨膜壓。腎小球內(nèi)流體靜壓增加，代償性毛細(xì)血管延長(zhǎng)、腎血管擴(kuò)張，動(dòng)脈壓增加，病理上可觀察到包曼氏囊增厚，基質(zhì)增生及纖維化。這種結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致腎小球?yàn)V過腔狹窄，濾過面積減少，從而出現(xiàn)壓力性尿鈉排出減少，水鈉潴留。腎小球長(zhǎng)期鈉鹽平衡調(diào)節(jié)，超濾過，進(jìn)一步加重腎小球損傷。合并高糖、高脂的情況下，這種損傷更為明顯。Wesinger等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)腎靜脈高壓時(shí)，且可出現(xiàn)類似ORG的臨床表現(xiàn)。人群統(tǒng)計(jì)資料表明體內(nèi)脂肪增加10％，導(dǎo)致收縮壓與舒張壓相應(yīng)平均升高0.80 kPa和0.53 kPa。肥胖患者存在明顯的高胰島素血癥、瘦素水平增高、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，可以活化RAS[6'7]?；罨腞AS系統(tǒng)帶來血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生增加，通過血流動(dòng)力學(xué)和非血流動(dòng)力學(xué)兩條途徑，更進(jìn)一步加重了腎臟損害。

    三、Leptin瘦素

    瘦素是由脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)激素，瘦素是肥胖基因（ob基因，簡(jiǎn)稱OB）編碼，由脂肪組織分泌的一種蛋白質(zhì)激素，含146個(gè)氨基酸，分子量16KD，其生理作用廣泛，主要功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)脂肪含量、能量代謝平衡，它是促進(jìn)腎臟生長(zhǎng)及纖維化的因子。肥胖患者血清瘦素水平常增高，體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，瘦素可刺激腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增殖，通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激，腎臟局部氧自由基增多可以刺激腎小球系膜細(xì)胞、小管間質(zhì)細(xì)胞和基質(zhì)成分的表達(dá)，從而導(dǎo)致硬化性病變的發(fā)生。

    瘦素可增加TGF-13，mRNA表達(dá)增強(qiáng)，瘦素還能獨(dú)立于TGF-p，刺激系膜細(xì)胞合成I型膠原，并促進(jìn)系膜細(xì)胞攝取葡萄糖以促進(jìn)腎臟纖維化。其他細(xì)胞因子及血管活性物質(zhì)如血管緊張素Ⅱ可能與瘦素起協(xié)同作用。瘦素在非脂肪組織過量脂肪酸代償8氧化中起到了重要作用。例如，瘦素基因或受體基因缺陷的老鼠，瘦素調(diào)節(jié)蛋白缺乏，脂質(zhì)在非脂肪組織中大量沉積。瘦素水平增高也參與交感神經(jīng)系統(tǒng)激活[9]。瘦素可能通過不同機(jī)制在腎小球損傷和硬化中起重要作用。

    四、高脂血癥

    脂肪組織可發(fā)揮內(nèi)分泌功能，分泌激素和細(xì)胞因子（如leptin瘦素），激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，并調(diào)節(jié)腎臟功能。肥大的脂肪細(xì)胞膜上胰島素受體對(duì)胰島素不敏感，且單位面積的胰島素受體減少，肥胖時(shí)胰島素敏感性可比正常臨床肥胖患者的觀察中，均發(fā)現(xiàn)相似血壓的改變，以動(dòng)脈壓顯著升高為主。Henegar等研究闡明了高脂飲食誘導(dǎo)的狗早期腎臟形態(tài)學(xué)及功能改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肥胖早期的腎臟改變即為腎小球的肥大包括包曼氏囊的擴(kuò)張，系膜基質(zhì)的增加，小球和小管基膜增厚，與形態(tài)學(xué)相對(duì)應(yīng)的病理生理學(xué)改變則為腎血漿流量增加、高濾過、高胰島素血癥、血漿腎素活性增加。Zuck—er大鼠模型的研究證實(shí)，高脂血癥不僅可以通過作用腎小球系膜細(xì)胞表面的低密度脂蛋白（LDL）受體，增加巨噬細(xì)胞趨化因子的釋放和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生。巨噬細(xì)胞釋放活性氧分子氧化LDL，Ox-LDL被巨噬細(xì)胞和系膜細(xì)胞吞噬后，轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞可以釋放多種炎癥因子，促進(jìn)系膜基質(zhì)的產(chǎn)生，從而參與腎小球硬化的發(fā)生。氧化修飾LDL本身對(duì)系膜細(xì)胞也有毒性作用。

    LDL和OX-LDL影響了腎臟局部前列腺素和血栓素的動(dòng)態(tài)平衡，從而影響了腎小球血流動(dòng)力學(xué)、GFR和血管通透性，間接參與了FSGS的形成。脂質(zhì)使內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、血管張力改變使腎小球壓力增高，進(jìn)～步改變系膜細(xì)胞生物學(xué)行為。此外高脂血癥對(duì)足突細(xì)胞有直接毒性作用，最終導(dǎo)致FSGS樣病變的形成。

    五、肥胖中交感神經(jīng)系統(tǒng)激活機(jī)制

    肥胖患者交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活調(diào)節(jié)上起著重要的作用，包括：高胰島素血癥，脂肪酸的增加，血管緊張素II、中心化學(xué)感受器的活性增加，壓力感受器的敏感性下降，高瘦素血癥。血壓正常的肥胖患者已存在明顯交感神經(jīng)系統(tǒng)激活。肥胖能延長(zhǎng)地塞米松的作用，減少促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放，從而發(fā)揮了交感抑制作用。肥胖患者常合并睡眠呼吸暫停綜合征（SAS）。肥胖患者頸部脂肪堆積，引起上氣道狹窄，造成通氣嚴(yán)重不足，肺動(dòng)脈壓和肺毛細(xì)血管楔壓逐漸升高，動(dòng)脈氧分壓下降，二氧化碳分壓上升；進(jìn)而引起心功能減退和中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常等一系列臨床表現(xiàn)。也可以激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，改變交感神經(jīng)支配的出球動(dòng)脈張力，引起腎小球毛細(xì)血管血流動(dòng)力學(xué)障礙，進(jìn)一步加重腎臟損害。

    六、肥胖中腎素-血管緊張系統(tǒng)

    肥胖與腎素一血管緊張系統(tǒng)高度的相關(guān)。高胰島素血癥，能顯著上調(diào)。腎內(nèi)的AT。受體的表達(dá)。脂肪組織除了發(fā)揮內(nèi)分泌作用外，還貯存著“局部”RAS。與腎及循環(huán)RAS相比，這種“局部”在肥胖性高血壓中的作用尚不清楚。肥胖時(shí)亨利袢重吸收鈉增加是RAS活化的重要原因。而臨床實(shí)驗(yàn)示ACEI、ARB對(duì)肥胖相關(guān)性腎病有良好的治療作用，能夠降低蛋白尿，減輕腎小球的損傷，對(duì)腎功能、血壓、血糖及高胰島素血癥等影響不大。

    七、腹型肥胖（內(nèi)臟型肥胖）

    肥胖患者的腎臟幾乎被包膜下的脂肪緊緊包裹，部分脂肪滲入腎竇，腎內(nèi)靜水壓明顯升高，腹內(nèi)壓同樣升高，理論上而言，這兩者構(gòu)成了對(duì)腎臟的機(jī)械壓力，從而導(dǎo)致腎組織局部缺氧。腹型肥胖又稱為內(nèi)臟型肥胖，會(huì)導(dǎo)致腎的超負(fù)荷以及腎小管重吸收的增加。肥胖狗模型顯示：脂肪組織包繞腎臟，腎內(nèi)靜水壓明顯升高，腹內(nèi)壓同樣升高，與對(duì)照相比，有些可達(dá)4.0～5.3 kPa。除了腎外的負(fù)荷壓力外，肥胖也會(huì)導(dǎo)致腎髓質(zhì)組織改變，引起腎內(nèi)的超負(fù)荷以及小管重吸收的增加。長(zhǎng)期服用高脂食物的動(dòng)物，腎髓質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)，特別是透明樣變的物質(zhì)，在內(nèi)髓明顯增加。因腎周有一囊包繞著，當(dāng)腎內(nèi)基質(zhì)增加的時(shí)候，腎內(nèi)靜水壓及整個(gè)組織內(nèi)的壓力都明顯升高；髓袢和直小管的壓力增加，小管的重吸收也相應(yīng)增加。腹型肥胖在對(duì)腎臟結(jié)構(gòu)、功能改變方面的作用更為突出，血壓、血糖、甘油三酯及胰島素抵抗的影響較臀型肥胖要高。

    長(zhǎng)時(shí)間肥胖、高血壓可使腎血流量增加，引起腎小球內(nèi)高壓，導(dǎo)致腎小球硬化，腎臟功能降低，腎小管對(duì)鈉的再吸收功能更加亢進(jìn)，更加重高血壓所致的靶器官損害。隨著肥胖患者越來越多，與之相關(guān)的肥胖相關(guān)性腎病的發(fā)病率也急劇上升，肥胖和高血壓已成為肥胖相關(guān)性腎病發(fā)病的兩個(gè)重要危險(xiǎn)因素。減輕體重對(duì)肥胖者在肥胖相關(guān)性腎炎時(shí)出現(xiàn)的各種變化都具有影響，而對(duì)于嚴(yán)重的高血壓?jiǎn)渭円揽繙p輕體重難以起效，可加用ACEI、鈣離子拮抗劑等治療。