近年來(lái)干細(xì)胞從實(shí)驗(yàn)室走向臨床應(yīng)用的“最后一公里”走得并不順暢。這其中，既包括臍帶血存儲(chǔ)頻遭質(zhì)疑，也包括被科學(xué)家寄予厚望的“圍產(chǎn)期干細(xì)胞”無(wú)可施展的困局。

    韓忠朝：國(guó)家干細(xì)胞工程技術(shù)研究中心主任、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所教授

    陳虎：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院細(xì)胞與基因治療中心主任、全軍造血干細(xì)胞研究所所長(zhǎng)

    竺曉凡：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所兒科學(xué)教授、兒童血液病診療中心主任

    在搜索引擎鍵入“干細(xì)胞”“臍帶血”“胎盤(pán)儲(chǔ)存”這樣的關(guān)鍵詞，返回的結(jié)果全是問(wèn)號(hào)：干細(xì)胞治療可靠嗎？臍帶血有必要保存嗎？小孩兒的胎盤(pán)有用嗎？諸如此類，莫衷一是。

    今天，越來(lái)越多的人認(rèn)識(shí)“干細(xì)胞”這個(gè)名詞，也越來(lái)越多的人開(kāi)始關(guān)注“干細(xì)胞”的臨床應(yīng)用。究其原因，人們隱隱約約感覺(jué)到，干細(xì)胞“能救命”.

    干細(xì)胞的確能救命。國(guó)家干細(xì)胞工程技術(shù)研究中心主任、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所教授韓忠朝在中國(guó)科學(xué)報(bào)社舉辦的首期“干細(xì)胞媒體沙龍”上分享了一個(gè)小故事：2011年日本福島核電站核泄漏事故發(fā)生后，核電站所有工作人員都被要求提前抽取一些自己的干細(xì)胞儲(chǔ)存起來(lái)，萬(wàn)一再次發(fā)生核泄漏，就用自己的干細(xì)胞救命。

    然而，盡管干細(xì)胞技術(shù)在臨床上的應(yīng)用代表著醫(yī)學(xué)發(fā)展的一大方向，也蘊(yùn)含著治愈多種疑難雜癥的希望，但是近年來(lái)干細(xì)胞從實(shí)驗(yàn)室走向臨床應(yīng)用的“最后一公里”走得并不順暢。這其中，既包括臍帶血存儲(chǔ)頻遭質(zhì)疑，也包括被科學(xué)家寄予厚望的“圍產(chǎn)期干細(xì)胞”無(wú)可施展的困局。

    臍帶血存儲(chǔ)的短板

    今年4月份，《上海商報(bào)》報(bào)道了一位8個(gè)月大的白血病寶寶不能使用自體臍帶血的案例，給自體臍帶血存儲(chǔ)蒙上一層陰影。專家解釋稱，1歲以內(nèi)幼兒患白血病，“一般會(huì)推測(cè)是先天性的”,在這種情況下，一般不主張使用自體臍帶血干細(xì)胞。

    這一說(shuō)法得到了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所兒科學(xué)教授、兒童血液病診療中心主任竺曉凡的證實(shí)。她指出，自體臍帶血造血干細(xì)胞移植確有自救作用，但與其他治療方法一樣具有一定的適應(yīng)癥，并非適合任何疾病的治療，如果“臍帶血本身就有問(wèn)題”,那么對(duì)于這種先天性疾病，臍帶血就“不能用”.

    著名血液病專家、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所教授錢林生曾表示，在小兒血液病領(lǐng)域，自體臍帶血儲(chǔ)存作為一種治療方法雖然可用，但臨床上應(yīng)用并不廣泛，“利用率可能不到十萬(wàn)分之一”.

    韓忠朝給出了具體數(shù)字：目前我國(guó)臍帶血存儲(chǔ)接近50萬(wàn)份，但真正用于自體疾病治療的不超過(guò)10例。

    臍帶血自體利用率如此之低，先天性遺傳原因（臍血庫(kù)在用戶存儲(chǔ)臍帶血時(shí)需征詢家族遺傳病史）只是很小的一個(gè)方面，造成臍帶血不能廣泛使用更重要的原因在于，臍帶血中干細(xì)胞數(shù)量太少，僅能滿足體重在30千克以下的孩童使用，超過(guò)這個(gè)范圍，“治療效果會(huì)很差”.

    國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)是，臍帶血有核干細(xì)胞數(shù)量至少達(dá)到2.0×107才能對(duì)應(yīng)用于1公斤左右體重的人，而一次性臍帶血存儲(chǔ)的有核細(xì)胞數(shù)量一般在3.0×108左右甚至更低。這對(duì)于成人而言，數(shù)量顯然是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。

    “一般這時(shí)候大夫不會(huì)采用臍帶血作為首選，而是采用外周血、父母骨髓來(lái)源的干細(xì)胞（做移植治療）。”韓忠朝說(shuō)，臍帶血中造血干細(xì)胞的數(shù)量“限制了它不可能用于很多病的治療”.

    在理論上，臍帶血造血干細(xì)胞的數(shù)量能夠通過(guò)人工技術(shù)實(shí)現(xiàn)擴(kuò)增，不過(guò)，人為擴(kuò)增既要保證干細(xì)胞數(shù)量增加又不分化成功能細(xì)胞，難度較大，目前尚未見(jiàn)報(bào)道有成熟的、用于人體干細(xì)胞的擴(kuò)增技術(shù)。

    間充質(zhì)干細(xì)胞點(diǎn)燃新希望

    竺曉凡介紹說(shuō)，造血干細(xì)胞移植療法對(duì)一些白血病、再生障礙性貧血等疾病方面的確有較好的治療效果。并且，由于造血干細(xì)胞是國(guó)人“認(rèn)識(shí)”最早的干細(xì)胞，故其在人們心目中地位很高。隨著人們發(fā)現(xiàn)臍帶血中也含有造血干細(xì)胞，世界上首家臍血造血干細(xì)胞庫(kù)很快建成。到2000年，國(guó)內(nèi)也建起了幾個(gè)臍血造血干細(xì)胞庫(kù)。

    存儲(chǔ)臍帶血的價(jià)值，在于它是造血干細(xì)胞的一個(gè)來(lái)源。不過(guò)，人們很快發(fā)現(xiàn)了臍帶血中的造血干細(xì)胞的數(shù)量短板。直到在對(duì)造血干細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程與調(diào)控機(jī)制的研究中，國(guó)內(nèi)學(xué)者率先發(fā)現(xiàn)原來(lái)胎盤(pán)組織中也含有大量的造血干細(xì)胞，并一致認(rèn)為胎盤(pán)是臨床移植用造血干細(xì)胞的一個(gè)新的來(lái)源。

    作為人類發(fā)現(xiàn)最早且使用歷史最長(zhǎng)的干細(xì)胞（從1956年thomas開(kāi)展了第一例骨髓移植并獲得成功算起，造血干細(xì)胞至今已有近60年的歷史），造血干細(xì)胞一直以來(lái)是成體干細(xì)胞中最負(fù)盛名的代表。不過(guò)，近年來(lái)在坊間流傳能夠“包治百病”的干細(xì)胞卻不是造血干細(xì)胞。“誰(shuí)”有本事?lián)屓ピ煅杉?xì)胞的“風(fēng)頭”呢？

    它叫間充質(zhì)干細(xì)胞。“現(xiàn)在所說(shuō)的干細(xì)胞亂象，‘這也能治那也能治’，主要說(shuō)的就是這種干細(xì)胞。”韓忠朝介紹說(shuō)，上世紀(jì)90年代科學(xué)家最早在人的骨髓中發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞，現(xiàn)在的研究顯示這一類干細(xì)胞幾乎存在于人類身上所有的組織、器官，“尤其小孩出生的時(shí)候，胎兒的附屬組織（胎盤(pán)、羊膜、臍帶等，又稱圍產(chǎn)期組織）中間充質(zhì)干細(xì)胞含量非常豐富，免疫原性很低，是有希望變廢為寶的東西”.

    “間充質(zhì)干細(xì)胞是繼造血干細(xì)胞之后，另一類在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用的干細(xì)胞。”軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院細(xì)胞與基因治療中心主任、全軍造血干細(xì)胞研究所所長(zhǎng)陳虎在“干細(xì)胞媒體沙龍”上介紹說(shuō)，由于間充質(zhì)干細(xì)胞具有多向分化的能力，在體外可以誘導(dǎo)成脂肪細(xì)胞、骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、心肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等等，如果組織器官需要修復(fù)，就可以用間充質(zhì)干細(xì)胞分化來(lái)的組織細(xì)胞來(lái)替代。

    陳虎解釋說(shuō)，間充質(zhì)干細(xì)胞組織修復(fù)的作用主要體現(xiàn)在三個(gè)方面，除替代作用外，它還有“旁分泌效應(yīng)”,即分泌很多的細(xì)胞因子（主要包括抗凋芯片亡分子、免疫調(diào)節(jié)分子、抗疤痕分子、支持作用分子、血管生成分子、趨化作用分子6大類），這些因子可以參與組織的修復(fù)；另外，間充質(zhì)干細(xì)胞還可以抑制排斥反應(yīng)，起到免疫調(diào)節(jié)的作用。

    “我們最近對(duì)174種細(xì)胞因子進(jìn)行了蛋白質(zhì)檢測(cè)，用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞比較，發(fā)現(xiàn)其中101種細(xì)胞因子是高分泌的、有變化的，其中22種臍帶間充質(zhì)分泌的量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于骨髓。”陳虎說(shuō)。

    了解干細(xì)胞移植的人都清楚，在異體移植過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)一種叫作“移植物抗宿主病”（gvhd），即排斥反應(yīng)。如果排斥反應(yīng)屬于“重度”,病人很可能會(huì)在30日內(nèi)死亡。

    “我們發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞能夠誘導(dǎo)免疫耐受，即可以減輕排斥反應(yīng)。”陳虎分享說(shuō)，“我們?cè)谌澜绶秶鷥?nèi)第一個(gè)用供者的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)做聯(lián)合移植，發(fā)現(xiàn)急性gvhd可以從53.3%降到11.1%,慢性gvhd可以從28.6%降到14.3%.”

    陳虎等人這一研究成果的論文發(fā)表后，總后衛(wèi)計(jì)委對(duì)該技術(shù)的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了批復(fù)：“同意你院第307醫(yī)院開(kāi)展人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療移植物抗宿主?。╣vhd）的臨床實(shí)驗(yàn)研究。”該論文也獲得了“中國(guó)百篇最具影響國(guó)際學(xué)術(shù)論文”.

    韓忠朝將間充質(zhì)干細(xì)胞免疫調(diào)控的功能形象地比喻作“細(xì)胞社會(huì)的居委會(huì)”,“利用這個(gè)特性可以用其治療很多免疫異常的疾病、炎癥反應(yīng)等”.陳虎則指出，間充質(zhì)干細(xì)胞目前所涉及的適應(yīng)癥已達(dá)到130種。“也就是說(shuō)，130種既往藥物治療無(wú)效或者效果很差的疾病，有望通過(guò)間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行治療。”

    間充質(zhì)干細(xì)胞在兒童疾病應(yīng)用領(lǐng)域也蘊(yùn)含著巨大的潛力。“2011年國(guó)際上一篇臍帶（血）間充質(zhì)干細(xì)胞用于兒童疾病的總結(jié)稱，在兒科多種疾病，包括炎癥、腫瘤、自身免疫性疾病中，間充質(zhì)干細(xì)胞都發(fā)揮著重要作用。加拿大已經(jīng)批準(zhǔn)了使用其作為抗gvhd新藥的研發(fā)。”竺曉凡補(bǔ)充說(shuō)，不過(guò)作為疾病的常規(guī)治療，還需要規(guī)范化的、大樣本的臨床試驗(yàn)來(lái)支持上述理論。

    圍產(chǎn)期干細(xì)胞技術(shù)之困

    “新生兒圍產(chǎn)組織中，無(wú)論間充質(zhì)干細(xì)胞還是造血干細(xì)胞含量都非常豐富，而且圍產(chǎn)期干細(xì)胞增殖分化能力遠(yuǎn)強(qiáng)于人出生后骨髓、血液中的干細(xì)胞，并且免疫原性也比較低。”韓忠朝在與媒體互動(dòng)時(shí)一口氣數(shù)出圍產(chǎn)期干細(xì)胞3個(gè)顯著的優(yōu)點(diǎn)：臨床用圍產(chǎn)期干細(xì)胞符合倫理、移植后成瘤性低、能做到變廢為寶，可以說(shuō)是既安全又實(shí)用。

    “圍產(chǎn)期干細(xì)胞技術(shù)必將帶來(lái)新的應(yīng)用。”韓忠朝舉例說(shuō)，“我們?cè)谑澜缟系谝粋€(gè)利用胎盤(pán)來(lái)源的干細(xì)胞有效治療ⅱ型糖尿?。ǔ扇税l(fā)病型糖尿病），該臨床試驗(yàn)結(jié)果已發(fā)表；間充質(zhì)干細(xì)胞與其他細(xì)胞共移植治療21例重癥再障患者也取得了良好的效果（已發(fā)表）。”

    另外，在組織工程領(lǐng)域，胎盤(pán)來(lái)源的干細(xì)胞還特別適用于3d生物打印技術(shù)。“用可以消化的生物材料，再加上干細(xì)胞，在特定的環(huán)境下培育，就可以形成不同的組織，比如肝臟、腎臟。science曾有文章顯示已有一些組織能夠培育出來(lái)了。”韓忠朝說(shuō)。

    目前，中國(guó)在干細(xì)胞技術(shù)領(lǐng)域的研究?jī)H次于美國(guó)，而在骨髓、臍帶、胎盤(pán)間充質(zhì)干細(xì)胞等的研究方面處于世界領(lǐng)先的地位，并在世界范圍內(nèi)首創(chuàng)了臍帶庫(kù)、胎盤(pán)庫(kù)。然而遺憾的是，由于我國(guó)在這一領(lǐng)域的政策、法規(guī)不明朗，國(guó)家還沒(méi)有一款干細(xì)胞新藥在臨床上獲批，韓國(guó)則由于政策支持力度大，已批準(zhǔn)上市的干細(xì)胞新藥數(shù)達(dá)到3款，與美國(guó)數(shù)量相等；加拿大（新西蘭同）、澳大利亞也各有一款準(zhǔn)予上市的干細(xì)胞藥物。

    法律專家、共和律師事務(wù)所高級(jí)顧問(wèn)張建中非常關(guān)注干細(xì)胞領(lǐng)域的法律風(fēng)險(xiǎn)和立法規(guī)范問(wèn)題。他在“干細(xì)胞媒體沙龍”上介紹說(shuō)，全球范圍內(nèi)，不同國(guó)家對(duì)干細(xì)胞技術(shù)臨床應(yīng)用的立法分為三類，歐洲的一些天主教國(guó)家如奧地利、愛(ài)爾蘭、波蘭、挪威等僅對(duì)干細(xì)胞研究就采取嚴(yán)格禁止的態(tài)度；德、美、意等國(guó)則對(duì)干細(xì)胞研究和應(yīng)用采取謹(jǐn)慎限制的態(tài)度，比較有代表性的是美國(guó)總統(tǒng)***甫一上臺(tái)就“解禁”了干細(xì)胞的研究并給予支持；再就是以韓國(guó)為代表的采取靈活的支持態(tài)度的國(guó)家，包括中國(guó)在內(nèi)。

    “但是中國(guó)在立法規(guī)范層面上仍顯滯后，這也是法律本身特性決定的。”張建中認(rèn)為，政策是制定法律的依據(jù)，然而我國(guó)在干細(xì)胞醫(yī)療的政策上還沒(méi)有上升到人大立法的層次，這與是否支持和鼓勵(lì)無(wú)關(guān)，而是關(guān)乎“混亂的市場(chǎng)”“要求一部高質(zhì)量的法規(guī)”和“公眾的認(rèn)知”等因素。

    “我們用干細(xì)胞做許多疾病的臨床試驗(yàn)，并不是都能十分清楚（療效），但是我們看到在治療這些威脅人類的疾病時(shí)干細(xì)胞技術(shù)有幫助，這就是文明的進(jìn)步，就應(yīng)該支持。”陳虎講到這些時(shí)態(tài)度很認(rèn)真，“排斥反應(yīng)很嚴(yán)重，與眼睜睜在30天內(nèi)看著患者死亡相比，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠?qū)?0%的病人救活，最長(zhǎng)的有4年（存活），我認(rèn)為就應(yīng)該批準(zhǔn)臨床應(yīng)用。”

    “我們不要去炒作干細(xì)胞技術(shù)，能夠治療什么病、是否有這個(gè)基礎(chǔ)、是否有理論依據(jù)、是否有實(shí)踐證明，這樣去評(píng)價(jià)比較好。”陳虎說(shuō)。同時(shí)他也表示，由于干細(xì)胞制品有“人種”區(qū)分的特殊性，能夠限制歐美的干細(xì)胞產(chǎn)品進(jìn)入中國(guó)，“可以等著我們，否則中國(guó)干細(xì)胞的研究局面決不會(huì)是今天這樣，可能指導(dǎo)原則早就出來(lái)了”.

    延伸閱讀

    應(yīng)用干細(xì)胞技術(shù)貴不貴？

    有媒體報(bào)道稱，目前多國(guó)批準(zhǔn)的美國(guó)公司的干細(xì)胞制品的臨床應(yīng)用，價(jià)格不菲，動(dòng)輒數(shù)十萬(wàn)美元。如果干細(xì)胞醫(yī)療價(jià)格如此不“親民”,那么這項(xiàng)技術(shù)恐怕也無(wú)從“飛入尋常百姓家”了。我們不禁要問(wèn)，到底哪些技術(shù)環(huán)節(jié)使得干細(xì)胞臨床應(yīng)用的成本如此高昂？我們國(guó)家在發(fā)展這一技術(shù)方面也存在這樣的情況嗎？

    國(guó)家干細(xì)胞工程技術(shù)研究中心主任、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所教授韓忠朝分析說(shuō)，報(bào)道所述的干細(xì)胞產(chǎn)品可能是美國(guó)osiris公司用于兒童急性移植抗宿主疾病（gvhd）的、來(lái)源于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的干細(xì)胞制品。“骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞非常有限，增殖分化能力也有限，需要在體外傳代培養(yǎng)、擴(kuò)增，但一般傳到6——8代就傳不下去了。加之骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞要靠捐贈(zèng)，也會(huì)增加成本。”

    “現(xiàn)在幾乎全球都認(rèn)可臍帶、胎盤(pán)來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞是優(yōu)于骨髓來(lái)源的，這些間充質(zhì)干細(xì)胞數(shù)量非常多，而且最多可以傳30代。”韓忠朝估計(jì)，“（采用）我們的技術(shù)，如果獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批復(fù)的話，一個(gè)療程也就幾萬(wàn)塊錢。”

    軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院細(xì)胞與基因治療中心主任、全軍造血干細(xì)胞研究所所長(zhǎng)陳虎認(rèn)為，中國(guó)科學(xué)家在圍產(chǎn)期干細(xì)胞領(lǐng)域的研究是走在前列的，擁有所有專利，如果中國(guó)的藥監(jiān)部門(mén)能夠?qū)⑦@些專利、技術(shù)批成藥品，“價(jià)格會(huì)比傳說(shuō)中下降很多很多”.

    陳虎也指出，目前美國(guó)骨髓干細(xì)胞的來(lái)源是從18——36歲健康男性身上采骨髓，如果要分離、傳代到臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞同樣代數(shù)的細(xì)胞，一條臍帶相當(dāng)于50個(gè)人的骨髓細(xì)胞，而且安全性比臍帶要差，成本高是肯定的。

    “最終能用到臨床當(dāng)藥品，我相信肯定是臍帶或胎盤(pán)的干細(xì)胞。”陳虎說(shuō)。