意義觀察性研究顯示，血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）與主動(dòng)脈瓣狹窄相關(guān)；然而，在有明確瓣膜疾病患者中，應(yīng)用降膽固醇治療的隨機(jī)試驗(yàn)，未能證實(shí)該療法可以減緩疾病進(jìn)展。

    目的評(píng)估遺傳學(xué)數(shù)據(jù)是否支持LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）或甘油三酯（TG）與主動(dòng)脈瓣疾病之間的相關(guān)性。

    設(shè)計(jì)、場所和參與者我們應(yīng)用孟德爾隨機(jī)化研究設(shè)計(jì)，評(píng)估遺傳學(xué)危險(xiǎn)加權(quán)評(píng)分（GRS）是否與主動(dòng)脈瓣疾病相關(guān)。GRS是血脂升高遺傳易感性的一個(gè)檢測指標(biāo)，通過應(yīng)用血脂全基因組關(guān)聯(lián)研究辨別出的單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行構(gòu)建。我們納入了參與CHARGE聯(lián)盟的基于社區(qū)的隊(duì)列（n=6942），包括弗雷明漢心臟研究（從隊(duì)列組建至最后隨訪：1971-2013年，n=1295）、動(dòng)脈粥樣硬化的多種族研究（2000-2012年，n=2527）、雷克雅未克年齡基因/環(huán)境研究（2000-2012年，n=3120），以及馬爾默飲食和癌癥研究（MDCS,1991-2010年，n=28461）。

    主要轉(zhuǎn)歸和檢測指標(biāo)在CHARGE中由計(jì)算機(jī)化體層攝影（CT）定量的主動(dòng)脈瓣鈣化，以及在MDCS中的偶發(fā)主動(dòng)脈瓣狹窄。

    結(jié)果3個(gè)CHARGE隊(duì)列中主動(dòng)脈瓣鈣化的患病率為32%（n=2245）。在MDCS中，中位隨訪16.1年期間，每1000名參與者中有17名發(fā)生主動(dòng)脈瓣狹窄（n=473），每1000名參與者中有7名因主動(dòng)脈瓣狹窄而接受主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（n=205）。血漿LDL-C（而非HDL-C或TG）與偶發(fā)主動(dòng)脈瓣狹窄顯著相關(guān)[每mmol/L的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為1.28,95%可信區(qū)間（CI）為1.04——1.57,P=0.02;LDL-C處于最低和最高四分位者的主動(dòng)脈瓣狹窄發(fā)生率分別為1.3%和2.4%].LDL-C GRS（而非HDL-C或TGGRS）在CHARGE中與存在主動(dòng)脈瓣鈣化顯著相關(guān)[GRS每增加1單位的比值比（OR）為1.38,95%CI為1.09——1.74,P=0.007],并且與MDCS中的偶發(fā)主動(dòng)脈瓣狹窄顯著相關(guān)（GRS每增加1單位的HR為2.78,95%CI為1.22——6.37,P=0.02;GRS處于最低和最高四分位者的主動(dòng)脈瓣狹窄發(fā)生率分別為1.9%和2.6%）。排除與HDL-C或TG弱相關(guān)變異體的敏感性分析中，LDL-CGRS仍與主動(dòng)脈瓣鈣化（P=0.03）及主動(dòng)脈瓣狹窄（P=0.009）相關(guān)。在輔助變量分析中，LDL-C與偶發(fā)主動(dòng)脈瓣狹窄的危險(xiǎn)增加相關(guān)（每mmol/L的HR為1.51,95%CI為1.07——2.14,P=0.02）。

    結(jié)論和相關(guān)性導(dǎo)致LDL-C升高的遺傳易感性，與存在主動(dòng)脈瓣鈣化及偶發(fā)主動(dòng)脈瓣狹窄相關(guān)，為LDL-C和主動(dòng)脈瓣疾病之間存在因果聯(lián)系提供了支持性證據(jù)。更早采取干預(yù)措施以降低LDL-C,是否可以預(yù)防主動(dòng)脈瓣疾病，值得進(jìn)一步研究。