日前，來自清華大學(xué)的施一公院士與他的同事們在新研究中揭示出了Apaf-1凋亡體（apoptosome）激活caspase-9的分子機(jī)制。相關(guān)研究論文刊登在了近期出版的《PNAS》雜志上。
 

    細(xì)胞凋亡（apoptosis）是生物體內(nèi)絕大多數(shù)細(xì)胞在一定發(fā)育階段由基因調(diào)控的、自主的、有序的死亡過程，它對于組織進(jìn)化、器官發(fā)育和機(jī)體自身穩(wěn)定的維持起著重要作用。由于凋亡失調(diào)與腫瘤、神經(jīng)變性、自身免疫疾病、心臟病和其他一些功能紊亂的發(fā)生密切相關(guān)，因此，凋亡作為生命科學(xué)研究中的熱點問題引起人類越來越廣泛的關(guān)注。

    人們普遍接受的細(xì)胞凋亡機(jī)制主要有死亡受體途徑和線粒體途徑兩種。在線粒體途徑中，細(xì)胞受到凋亡信號**后，BH-3 only亞族蛋白和Bax亞族蛋白相互作用，促使Bax亞族蛋白寡聚化，并進(jìn)入線粒體，促使線粒體釋放細(xì)胞色素C（Cytc）和Smac/DIABLO至胞質(zhì)中，其中Cytc與胞質(zhì)中的Apaf-1、ATP/dATP、pro-caspase-9結(jié)合，形成一個700-1400kDa、具有很強(qiáng)caspase酶激活活性的大分子復(fù)合物，稱為凋亡體（apoptosome），它激活caspase-9后，依次激活下游的caspase-3及其他效應(yīng)caspase,引起凋亡。

    對于Apaf-1凋亡體激活caspase-9的分子機(jī)制，多年來研究人員開展了深入的調(diào)查，提出了兩種差異較大但又并不相互排斥的假說：近似誘導(dǎo)二聚化（proximity-induced dimerization）以及誘導(dǎo)構(gòu)象（induced conformation）假說，其分別強(qiáng)調(diào)了啟動caspase（initiator caspase）激活的不同方面。清華大學(xué)的研究人員認(rèn)為，闡明caspase-9的激活機(jī)制必須要全面地了解caspase-9與Apaf-1凋亡體之間的相互作用。

    在這篇新文章中研究人員證實，以往報道的Apaf-1 C**（caspase recruitment domain）結(jié)構(gòu)域與caspase-9 C**之間1:1相互作用不足以激活caspase-9.Apaf-1 C**和caspase-9之間形成多聚復(fù)合體是caspase-9激活的基礎(chǔ)，而三種類型的獨(dú)特界面是多聚復(fù)合體形成的必要條件。重要的是，研究人員證實了多聚復(fù)合體上的另一個表面區(qū)域在caspase-9激活發(fā)揮必不可少的作用。

    這些研究結(jié)果揭示了Apaf-1凋亡體激活caspase-9的分子機(jī)制，由此提供了令人信服的證據(jù)支持了銜接復(fù)合體激活啟動caspase的誘導(dǎo)構(gòu)象假說。