1線粒體基因組的編輯與進化
英國法律關注的體外受精過程的重點在于更換線粒體DNA(mtDNA)以避免母親將發(fā)生突變的基因遺傳給新生兒。通過組合來自準媽媽的卵子細胞核的正常線粒體DNA,新生兒理論上將能避免由基因突變導致的遺傳疾病。
由于mtDNA的突變率高,是細胞核內(nèi)DNA的10倍左右,因此許多研究人員都將疾病研究的重點鎖定在mtDNA上。已經(jīng)有越來越多的研究表明,許多疾病的發(fā)生與mtDNA有關。這些疾病包括Leber遺傳性視神經(jīng)?。↙HON)等神經(jīng)肌肉變性疾病、帕金森病、早老癡呆癥、線粒體腦肌病、母系遺傳的糖尿病和耳聾等。此外,還有不少研究,將衰老同mtDNA的損傷聯(lián)系在一起。
大部分情況下,突變的mtDNA與野生型mtDNA共同存在,導致mtDNA異質(zhì)性。近年來,已有不少研究人員就修復線粒體基因缺陷的策略開展了實驗室研究。例如,美國邁阿密大學米勒醫(yī)學院的研究人員就曾實驗室中設計轉(zhuǎn)錄激活因子樣(TAL)效應子核酸酶(TALENs)——線粒體靶向的TALENs(mitoTALENs),來清除細胞中的大部分突變mtDNA。
這種策略之所以有效,在于通常情況下,只有當突變mtDNA占了80%以上時,才會引起疾病的發(fā)生。而從進化的角度來看,這也可能是mtDNA進化速率大于核DNA的原因之一:突變可能是逐漸積累的,而非立刻產(chǎn)生有害的影響。
2線粒體基因組的系統(tǒng)發(fā)育解析
研究線粒體與疾病的關系,就需要理清楚線粒體的系統(tǒng)發(fā)育關系。近年來,基于線粒體基因組結(jié)構(如基因重排、重復序列、內(nèi)含子插入或缺失等)的系統(tǒng)發(fā)育分析已成為后生動物物種分類和進化研究的熱點。根據(jù)內(nèi)共生學說,線粒體源于被吞噬的細菌,但線粒體的基因組規(guī)模卻遠小于細菌基因組。為了解釋這一現(xiàn)象,有猜想認為原線粒體的基因除了丟失了一些外,大部分轉(zhuǎn)移到了宿主細胞的細胞核中,所以核基因編碼了大部分線粒體基因表達的蛋白質(zhì)。然而,目前關于遺傳物質(zhì)進入mtDNA或mtDNA間基因轉(zhuǎn)移的報道卻不多。
雖然關于遺傳物質(zhì)進入mtDNA或mtDNA間基因轉(zhuǎn)移的報道不多,但從線粒體拷貝來的DNA成分,卻已在核DNA中發(fā)現(xiàn)。約翰霍普金斯大學的研究人員將線粒體遺傳序列稱為線粒體假基因(Numts),細胞核線粒體假基因(Numts)是線粒體DNA轉(zhuǎn)移到核DNA中的片段,目前已發(fā)現(xiàn)了超過1200個不同長度的線粒體DNA片段被包埋在染色體中。假基因數(shù)量隨著物種的等級升高而增加,因此這可能意味著某種進化上的目的而加以保留。
3基因轉(zhuǎn)移與新基因的產(chǎn)生
基因轉(zhuǎn)移,已與基因重復、逆轉(zhuǎn)座、外顯子重排、基因分裂與融合一起,被認為是新基因產(chǎn)生的主要方式。目前,除了從線粒體拷貝DNA至核DNA外,關于核基因轉(zhuǎn)移的研究成果也已經(jīng)較多,例如近期的研究表明,抗真菌疾病抗性基因存在植物—果蠅水平基因轉(zhuǎn)移的可能性。
除了上述方式外,2006年加州大學戴維斯分校更是證明,非編碼區(qū)DNA也可以形成從頭起源的基因產(chǎn)生機制。目前,這種機制在酵母、小鼠、人、水稻等多種物種中已被證實廣泛存在。近期,加州大學戴維斯分校的研究人員對從頭起源基因的產(chǎn)生過程和進化選擇進行了深入研究——他們利用黑腹果蠅群體,分析了6個品系的黑腹果蠅轉(zhuǎn)錄組,結(jié)果發(fā)現(xiàn)了142個從頭起源的新基因,從而說明了基因從頭起源的動態(tài)演化過程。
4定向基因組修飾的新工具
在研究基因轉(zhuǎn)移與新基因的產(chǎn)生的過程中,研究人員還發(fā)展了簡便而又實用的基因組編輯新工具:近期,已有多篇發(fā)表于《科學》(Science)等雜志上的論文研究了CRISPR-Cas系統(tǒng)(CRISPR-Cassystems)。該研究源于全基因組測序過程中,在各種細菌和古細菌(archaea)中也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的很多成簇的、規(guī)律間隔的短回文重復序列(Clustered regularly interspaced short palindromic repeat sequences,即CRISPR序列)CRISPR相關基因(CRISPR-associated genes,Cas gene)
20多年前,日本科學家即已經(jīng)發(fā)現(xiàn)基因編碼區(qū)域的附近存在一小段不同尋常的DNA片段(即CRISPR序列),但當時對其生物學意義不清楚。近期的研究發(fā)現(xiàn),CRISPR序列與很多病毒或者質(zhì)粒的DNA序列是互補的,而CRISPR-Cas系統(tǒng)很有可能是生物體抵御病毒等外來入侵者的一套特異性防御機制?;诖耍芯咳藛T利用CRISPR-Cas系統(tǒng)誘導大鼠的Tet1/Tet2/Tet3基因敲除,實現(xiàn)了效率高達100%的雙等位基因純合突變的單基因敲除和接近60%高效率的三基因同時敲除大鼠。
5基因修飾后的遺傳
上述研究還證實,CRISPR-Cas系統(tǒng)引入的基因修飾可通過生殖細胞傳遞到下一代。如果暫時不談及倫理問題,那么這些技術或許將成為未來的體外受精模式研究中的支撐技術。然而,從科學的角度去看,問題可能遠比想象大得多。例如,美國喬治亞洲艾默里大學利用小鼠研究發(fā)現(xiàn),先讓老鼠先嗅到櫻花氣味,再讓電流通過其身體,令它們對櫻花氣味產(chǎn)生恐懼,而老鼠的后代也能對櫻花味產(chǎn)生恐懼。然而,如何遺傳,還是什么樣的后天因素使記憶模式發(fā)生改變,仍然有很長的路要走。
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