NCCN的AML專家組每年聚集一次更新急性髓系白血病（AML）成人患者的診斷和治療建議。這些建議是基于對(duì)最近發(fā)表的導(dǎo)致治療顯著改善或出現(xiàn)可能有診斷價(jià)值的生物因子新信息的臨床試驗(yàn)的綜述。最近幾年取得的最大進(jìn)步是APL患者的治療，它作為理解疾病生物學(xué)怎樣誘導(dǎo)治療的典范。

   【<60歲AML患者的治療】

    鞏固療法

    雖然成功的誘導(dǎo)療法明確了白血病在骨髓的明顯標(biāo)志，使初發(fā)性AML患者的造血作用恢復(fù)正常，但是可能需要額外的緩解后療法來降低殘留異常細(xì)胞至受免疫監(jiān)視的水平。

    自1994年以來，多個(gè)（3-4）HiDAC療法療程已經(jīng)成為治療低?；蛑形＜?xì)胞遺傳學(xué)且<60歲患者的標(biāo)準(zhǔn)鞏固療法。這種鞏固療法是以一項(xiàng)比較100 mg/m2, 400 mg/m2, and 3 g/m2劑量阿糖胞苷的CALGB試驗(yàn)為基礎(chǔ)的。接受3 g/m2劑量阿糖胞苷的患者4年DFS為44%,治療相關(guān)死亡率為5%,嚴(yán)重的神經(jīng)病學(xué)毒性發(fā)生率為12%.盡管初始報(bào)道中阿糖胞苷組未打破緩解持續(xù)時(shí)間，但是隨后的分析顯示CBF AML 患者5年的RFS為50%,NK-AML患者為32%,其它細(xì)胞遺傳學(xué)種類患者為15%（總體P < 0.001）。

    對(duì)于接受HiDAC鞏固治療的患者，CBF AML 患者5年的RFS為78%,NK-AML患者為40%,其它細(xì)胞遺傳學(xué)類型患者為21%.顯而易見地，接受HiDAC緩解后療法的CBF AML患者，KIT突變的出現(xiàn)導(dǎo)致預(yù)后較差。經(jīng)分析，CALGB試驗(yàn)（n=110）中治療的CBF AML患者中，與野生型KIT患者相比，KIT突變的inv（16）患者5年的復(fù)發(fā)累積發(fā)生率較高（56% vs. 29%;P = 0.05），5年OS率低（48% vs. 68%）；在多變量分析中，KIT突變?nèi)匀皇莍nv（16）亞組OS降低的重要預(yù)后因素。

    在t（8;21）患者中，KIT突變也導(dǎo)致5年的復(fù)發(fā)率較高（70% vs. 36%;P = 0.017），但是5年的OS無差異（42% vs. 48%）。CALGB試驗(yàn)在鞏固階段之后還進(jìn)行了維持化學(xué)療法；但是，并不是所有發(fā)生緩解的患者（55%發(fā)生緩解的患者）在HiDAC鞏固治療之后都接受維持療法。隨后的臨床試驗(yàn)并沒有將維持療法包含在緩解后療法中。

    最近由于缺少一些化學(xué)療法藥物而提出了怎樣最好的使用阿糖胞苷的問題。HOVON/SAKK研究比較了使用中劑量或HiDAC雙誘導(dǎo)理念作為III期研究中新診斷為AML患者（N=860,年齡18-60歲）誘導(dǎo)/鞏固治療的一部分。患者隨機(jī)接受中劑量阿糖胞苷療法（第1療程：阿糖胞苷，200mg/m2/天，共7天+去甲氧基柔紅霉素12 mg/m2/天，共3天；第2療程：阿糖胞苷，1 g/m2/12小時(shí)，共6天+安丫啶，120 mg/m2/天，共3天）[12 g/m2 阿糖胞苷]或大劑量阿糖胞苷療法（第1療程：阿糖胞苷，1 g/m2/12小時(shí)，共5天+去甲氧基柔紅霉素，12 mg/m2/天，共3天；第2療程：阿糖胞苷，2 g/m2/12小時(shí)，共4天+安丫啶，120 mg/m2/天，共3天）[26 g/m2 阿糖胞苷].

    達(dá)到CR的患者接受兩個(gè)療程之后都適合接受第三個(gè)化學(xué)療法鞏固療程或自體或異體HCT.兩個(gè)治療組接受鞏固療程的患者比例相似，接受第三個(gè)化學(xué)治療療程的患者為26% vs.27%,接受自體HCT的患者為10%vs.11%,接受異體HCT的患者為27%vs.29%.中劑量組和大劑量組的CR率（80% vs. 82%），5年EFS（34% vs. 35%）或5年OS（40%vs. 42%）無顯著差別。這些結(jié)果與CALGB研究中的HiDAC結(jié)果相似。每組50%以上的患者在接受第2療程時(shí)已經(jīng)達(dá)到了CR.兩個(gè)治療組5年的復(fù)發(fā)累積發(fā)生率（39% vs. 27%）也相似。

    單倍染色體組型基線患者（n=83）預(yù)后較差，與中劑量亞組相比，大劑量療法可顯著改善5年的EFS（13% vs. 0%;P = 0.02）和OS（16% vs. 0%;P = 0.02）。第1療程之后，大劑量組的3或4級(jí)毒性發(fā)生率高于中劑量組（61% vs. 51%: P= 0.005），但是兩組30天的死亡率相同（10%）。這項(xiàng)研究表明2個(gè)療程的中劑量阿糖胞苷（1 g/m2/12小時(shí)，共6天；總劑量為12 g/m2/療程）為一個(gè)鞏固療程可能代替NCCN建議中的3個(gè)HiDAC（3 g/m2,6次劑量；共18 g/m2/療程）療程。但是，安丫啶在HOVON/SAKK研究中的重要性目前尚不清楚。

    專家組提供了以下可作為低危細(xì)胞遺傳學(xué)患者（CBF白血病患者，但是沒有KIT突變）鞏固療法的選擇：1）參加臨床試驗(yàn)；2）3-4療程的HiDAC（種類1）。目前沒有足夠的數(shù)據(jù)來評(píng)估異體HCT治療首次緩解的AML患者和臨床試驗(yàn)之外的低危細(xì)胞遺傳學(xué)患者。數(shù)據(jù)表明，如果不考慮低危細(xì)胞遺傳是初發(fā)性還是治療相關(guān)性，患者的治療緩解相似。但是，發(fā)生KIT突變的低危細(xì)胞遺傳學(xué)患者預(yù)后與中危染色體組型患者更加相似，這些患者應(yīng)考慮參與以分子突變?yōu)槟繕?biāo)的臨床試驗(yàn)或使用與治療中危組相似的鞏固療法。對(duì)于這些患者，精心設(shè)計(jì)的復(fù)發(fā)/難治療法（匹配的家屬或URD HCT）應(yīng)當(dāng)作為其治療決策的重要部分。

    專家組成員認(rèn)為，當(dāng)中危細(xì)胞遺傳學(xué)患者接受鞏固治療時(shí)，移植為基礎(chǔ)的治療（匹配的家屬或替代供體異體HCT）或3-4個(gè)療程的HiDAC導(dǎo)致復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，DFS較高。雖然2-3g/m2的HiDAC效果較好，1-<2 g/m2范圍劑量可以用于治療不太健康的患者。由于同種異體移植的改善，在臨床試驗(yàn)以外自體HCT治療中危組的作用逐漸減弱，這擴(kuò)大了家庭成員以外的潛在供體數(shù)量。雖然歐洲臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)仍包含自體移植，NCCN AML專家組一致認(rèn)為自體移植不應(yīng)用于臨床試驗(yàn)以外的鞏固療法。鼓勵(lì)患者參與臨床試驗(yàn)。

    在之前討論的SWOG/ECOG試驗(yàn)中，自體HCT組（n=37;59%接受HCT）的中危細(xì)胞遺傳學(xué)患者5年生存率（從CR開始）為36%,而異體HCT組（n=47;66%接受HCT）為52%.在英國MRC AML 10試驗(yàn)中，接受異體HCT的中危細(xì)胞遺傳學(xué)患者（不包括低危或高危細(xì)胞遺傳學(xué)）顯著獲益。在這一亞組中，供體組的DFS（50% vs. 39%;P = 0.004）和OS率（55% vs. 44%;P = 0.02）顯著高于無供體組。在上述的EORTC/GIMEMA試驗(yàn)中，無供體組（n=104;62.5%接受HCT）中危AML患者4年的DFS率為48.5%,而供體組（n=61;75%接受HCT）為45%.復(fù)發(fā)率分別為47%和35%,發(fā)生CR患者的死亡率分別為5%和20%.無供體組和供體組中危患者的4年OS率分別為54%和53%.

    這一患者組的其它治療選擇包括臨床試驗(yàn)或多療程（3-4）的HiDAC鞏固治療。替代療法合并中劑量的阿糖胞苷治療中危疾病患者可能也是合理的。<60歲的NK-AML患者接受4個(gè)療程的中劑量或HiDAC（41%）或異體HCT（45%）的5年DFS率相似。此時(shí)，沒有證據(jù)可以證明HiDAC（2–3 g/m2）較中劑量（1–<2 g/m2）阿糖胞苷治療中危AML患者的療效優(yōu)越。

    在過去的3-5年里，“正常”細(xì)胞遺傳學(xué)顯示包含伴隨不同風(fēng)險(xiǎn)行為的少量分子異常。一項(xiàng)大型德國試驗(yàn)揭示了NK-AML患者的額外分子預(yù)后標(biāo)記。單獨(dú)NPM1 或CEBPA突變的出現(xiàn)改善了患者預(yù)后，是其僅稍小于CBF易位患者，使這些患者歸類為良好風(fēng)險(xiǎn)分子異常種類。對(duì)于這一亞組患者，多療程HiDAC療法是種類1治療選擇，而且復(fù)發(fā)以前應(yīng)當(dāng)持續(xù)進(jìn)行異體HCT.相比之下，單獨(dú)FLT3-ITD突變和NK-AML患者與高危種類患者的前景相似，應(yīng)當(dāng)考慮參與臨床試驗(yàn)或早期異體HCT.

    在一項(xiàng)評(píng)估大量患者ELN風(fēng)險(xiǎn)分層的報(bào)道中，對(duì)于“中度I”風(fēng)險(xiǎn)組（包括所有FLT3異常的NK-AML患者和缺少FLT3和NPM1突變的患者）的患者，接受異體HCT的患者RFS較好（94 vs. 7.9個(gè)月未接受異體HCT的患者）。最初的試驗(yàn)將FLT3抑制劑作為誘導(dǎo)或緩解后療法（包括HCT后）的一部分；但是正在研究的藥物顯示只有很小的療效。

    三種被批準(zhǔn)用于治療其它惡性腫瘤的酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）在體外有抗FLT3活性——舒尼替尼，索拉非尼和帕納替尼。II期臨床試驗(yàn)僅評(píng)估了索拉非尼治療AML的獲益。索拉非尼聯(lián)合去甲氧基柔紅霉素和阿糖胞苷治療年輕患者的I/II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示CR率改善，尤其是FLT3突變患者；但是，CR持續(xù)時(shí)間和OS未顯著改善。索拉非尼聯(lián)合阿扎胞苷的一項(xiàng)較新II期研究顯示這一組合耐受性良好而且可改善生存期。一項(xiàng)隨機(jī)，空白對(duì)照試驗(yàn)研究了索拉非尼聯(lián)合化學(xué)療法治療老年AML患者的療效。結(jié)果顯示EFS或OS未得到改善，而且毒性增加。盡管后者研究結(jié)果不明顯，但是研究者進(jìn)行了更大型的使用TKIs治療高危疾病患者的研究。

    專家組強(qiáng)烈建議將臨床試驗(yàn)作為預(yù)后較差患者的標(biāo)準(zhǔn)療法，其中包括其它NK-AML FLT3異常，診斷時(shí)WBC計(jì)數(shù)高（>50,000/mcL），或達(dá)到CR需要2個(gè)療程的誘導(dǎo)療法。目前沒有足夠的證據(jù)建議索拉非尼作為誘導(dǎo)的一線療法，但是在復(fù)**況下可以考慮這種方法。

    在上述EORTC/GIMEMA試驗(yàn)中，高危細(xì)胞遺傳學(xué)供體組患者（n=64;73%接受HCT）的4年DFS為43%;這顯著高于無供體組患者（n=94;46%接受HCT）的4年DFS（18%; P = 0.008），雖然無供體組只有大約一半的患者繼續(xù)進(jìn)行預(yù)定的HCT.SWOG/ECOG試驗(yàn)報(bào)道了不良細(xì)胞遺傳學(xué)患者中，異體HCT（n=18;61%接受HCT）和自體HCT患者（n=20;50%接受HCT））的5年生存率分別為44%和13%.此外，自體HCT和接受單一化療鞏固治療的患者生存率相似（13%和15%）。

    專家組一致支持參與臨床試驗(yàn)或匹配的家屬或URD異體HCT作為高危細(xì)胞遺傳學(xué)或分子異常患者的鞏固療法。在尋找匹配的供體時(shí)可能需要HiDAC為基礎(chǔ)的鞏固療法維持緩解。